BAŞ-BOYUN TÜMÖRLERİNDE KONKOMİTTANT KEMORADYOTERAPİ
Dr. Ersin Şen, Kasım 2005

RADYOTERAPİ  PRENSİPLERİ

Baş boyun bölgesi kanserleri uzun süreli sigara ve alkol kullanımı öyküsü olan sıklıkla oral hijyeni bozulmuş orta yaşta yada yaşlı erkeklerde gözlenen yassı hücreli karsinomlardır. Farklı baş boyun bölgelerinden kaynaklanan kanserler doğal gidiş, biyolojik davranış ve yayılım yönünden farklı özelliklere sahiptirler. Baş boyun bölgesi kanserli hastalarda tedavi seçenekleri değerlendirilirken tedavi uygulanacak hastaların beklentileri ve isteklerinin farklı yöntemlerin etkinliklerinin ulaşılabilirliklerinin ve maliyetlerinin, hastalıkla etkilenmiş olan bölgenin anatomik yapısının ve hastalık yayılımının özelliklerinin ve fonksiyonunun korunması olasılığının göz önünde bulundurulması gereklidir. Cerrahi girişimler ve radyoterapi tek başına kullanıldığında etkinliği gösterilmiş olan yöntemlerdir. Kemoterapi özellikle son yıllarda cerrahi ve radyoterapiye yardımcı olarak daha sık kullanılmaya başlamıştır.

RADYOTERAPİNİN FİZİKSEL TEMELLERİ

Radyoterapi en sık olarak yüksek enerjili foton ışınları (X ışınları yada gamma ışınları) ve yüklü parçacıklar (elektron ışınları) kullanılarak uygulanmaktadır. X ışınları ile gamma ışınları arasında sadece kökenleri yönünden farklılık vardır. X ışınları yüksek hareket enerjilerine sahip olan elektronların yavaşlatılması yoluyla elde edilirken gamma ışınları uyarılmış ve durağan halde olmayan çekirdeklerin durağan hale geçmeye çalışması sırasında elde edilmektedir. X ışınları lineer hızlandırıcılarda elde edilmekte ve eksternal radyoterapi uygulamalarında kullanılmaktadır. Gamma ışınları ise radyoaktif kaynaklardan elde edilerek hem eksternal radyoterapi uygulamalarında, hem de brakiterapi uygulamalarında kullanılabilmektedir. Gerek X ışınları gerekse gamma ışınları için ışın kalitesi, ışın demeti içinde saptanan en yüksek foton enerjileri üzerinden kV yada MV birimleri kullanılarak tanımlanmaktadır. Radyoterapide sıklıkla kullanılan tedavi edici nitelikteki ışın demetlerinde foton enerjileri 50 kV ile 25 MV aralığında yer almaktadır.

RADYOTERAPİ UYGULAMALARI

EKSTERNAL RADYOTERAPİ 

Işın demetlerinin hastalara dışarıdan yönlendirilmesi yoluyla yapılan radyoterapi uygulamasıdır. Günümüzde eksternal radyoterapi  uygulamalarında doğal bir radyoaktif kaynak içeren Kobalt-60 cihazlarından elde edilen gamma ışınları yada herhangi bir kaynak içermeyen lineer hızlandırıcılardan elde edilen X ışınları kullanılmaktadır.

BRAKİTERAPİ

Eksternal radyoterapi uygulamalarında radyasyon kaynağı tedavi uygulanan beden bölgesinin yüzeyinden oldukça (60-100cm) uzakta bulunmaktadır. Radyoterapi uygulamasında kullanılan başka bir yöntem, radyasyon kaynağının doğrudan tedavi uygulanan beden bölgesine yerleştirilmesidir. Brakiterapi uygulamaları tümör içeren dokuya yönelik olarak yapıldığında “intersitisyel brakiterapi”uygulamaları, komşu beden boşluklarına yönelik olarak yapıldığında ise “intrakaviter brakiterapi” uygulamaları olarak adlandırılmaktadır. Brakiterapi uygulamalarının ilk yıllarında sıklıkla radyum kullanılmakla birlikte son yıllarda güvenlik ve kullanım kolaylığı nedeniyle iridyum tercih edilmektedir.

RADYOTERAPİ CİHAZLARI

ORTOVOLTAJ TEDAVİ CİHAZLARI

Bu cihazlar tanısal radyolojide kullanılan cihazlar ile benzerlik göstermektedirler. Hızlandırılmış elektronların bir tungsten hedefe çarptırılması sonucunda X ışınları elde edilmektedir. Elde edilen X ışınları tümör dokusuna ulaşmadan önce kolimatörler yardımıyla şekillendirilir. Bu cihazlarla uygulanan dozun %100’ü deride açığa çıkmakta ve derin doz yüzdeleri hızla azalmaktadır. Bu cihazlarla derin yerleşim gösteren tümörlerin tedavi edilmesi mümkün değildir. Ortovoltaj tedavi cihazları günümüzde az sayıda merkezde bulunmakta ve sadece deri kanserlerinin tedavisinde kullanılmaktadır.

MEGAVOLTAJ TEDAVİ CİHAZLARI

Megavoltaj tedavi cihazları modern radyoterapi tekniklerinin temelini oluşturur. Megavoltaj tedavi cihazlarında üretilen ışın demetlerine foton ışınları adı verilir. Bu cihazlar üretilen ışın demetlerinin ortalama enerjilerinin MV enerji aralığında yer alması nedeni ile megavoltaj tedavi cihazları olarak adlandırılmaktadır. Deri koruyucu etkilerinin olması bir başka deyişle en fazla enerjilerinin deri altında açığa çıkması bu cihazların ortovoltaj tedavi cihazlarından farklılıklarını ortaya koymaktadır. Deri koruyucu etki, kullanılan foton ışınlarının enerjileri ile doğru orantılıdır. En fazla dozun açığa çıktığı nokta ciltten Kobalt-60 için 0,5cm, 6 MV foton ışınları için 1,5cm ve 10 MV foton ışınları için 2,5cm uzaklıktadır. Ayrıca bu cihazlar kullanılarak derin yerleşim gösteren tümörlerde daha iyi ve daha uygun derin doz yüzdelerine ulaşırken saçılımın azalması nedeniyle alan kenarlarında daha keskin doz dağılımları elde edilir. Elektron ışınları kullanıldığında özellikle yüzeye yakın yerleşim gösteren tümörlerde penetrasyon derinliğinin daha iyi kontrol edilmesi yoluyla derin yerleşim hastalıksız dokularda oluşacak radyasyon hasarının önlenmesi mümkün olabilir.

KOBALT-60 CİHAZLARI

Bu cihazlarda kullanılan radyoaktif Kobalt-60 kaynakları nükleer reaktörlerde üretilmektedir. Kobalt-60 kaynaklarının yarılanması yoluyla foton ışınları elde edilmektedir. Kobalt-60 her 5 yılda bir aktivitelerinin yarısını kaybetmektedir. Kobalt-60 cihazlarından elde edilen foton ışınlarının enerjileri 1,25 ile 1,33 MV arasında değişmektedir.

LİNEER HIZLANDIRICILAR

Lineer hızlandırıcılar modern radyoterapi merkezlerinde en sık kullanılan tedavi cihazlarıdır. Işın demetlerinin oluşturulmasında hızlandırılmış elektronların kullanılması nedeniyle lineer hızlandırıcılarda hem foton ışınlarının hem de elektron ışınlarının üretilmesi mümkündür. Lineer hızlandırıcılardan elde edilen foton ışınlarının enerjileri 4 MV ile 25 MV arasında değişmektedir. Lineer hızlandırıcıların Kobalt-60 cihazlarına oranla maliyetleri daha yüksek olmakla birlikte bu cihazlar radyoaktif kaynakları bünyelerinde bulundurmamaları nedeniyle daha güvenli kullanıma olanak sağlamakta ve teknolojik yeniliklerin uygulamaya sokulması aşamasında kolaylık sağlamaktadır.

YÜKSEK ENERJİLİ PARÇACIK IŞINLARININ KULLANILDIĞI CİHAZLAR

Parçacık ışınları hızla hareket eden subatomik partiküllerin kullanılması nedeniyle foton ışınlarının kullanıldığı cihazlardan farklılık göstermektedir. Bu cihazlarda protonlar, nötronlar ve ağır iyonlar üretilmekte ve hızlandırılarak elde edilen yüksek enerjili parçacık ışınları tedavide kullanılmaktadır. Elde edilen parçacık ışınları sıklıkla çok iyi odaklanmış demetler şeklinde kullanılırlar. Bu ışınlar foton ışınları ile karşılaştırıldığında  biyolojik olarak daha yoğun etkilidirler. Bu cihazlar yüksek maliyetleri ve kullanım alanlarının sınırlı olması nedeniyle çok az sayıda merkezde kullanılmaktadır.

HASTALIK YAYILIMININ DEĞERLENDİRİLMESİ

Radyoterapi planlanmasında öncelikle hastalık yaygınlığının doğrulukla belirlenmesi gereklidir. Bu amaçla inspeksiyon ve palpasyon gibi fizik inceleme yöntemlerinin yanında endoskop kullanılarak yapılan doğrudan incelemelerle birlikte USG, BT ve MR gibi uygun radyolojik görüntüleme yöntemlerinden yararlanılmaktadır. Uzak organ yayılımı riski yüksek olan olgularda uygun radyolojik görüntüleme yöntemleri ve laboratuar incelemeleri yapılmalıdır. Radyoterapi planlaması sırasında tümörün hücre tipi ve farklılaşma derecesi, tümörün yerleşimi ve yaygınlığı, bölgesel lenf nodlarında tümör varlığı ve tümörün makroskobik özellikleri yanında hastanın fiziksel durumu da göz önünde bulundurulmalıdır.

SİMÜLASYON

Eksternal radyoterapi uygulamalarında kullanılan tedavi cihazlarının işlevlerini ve önceden sınırlanmış olan hareketlerini taklit eden ve tedavide kullanılan ışın demetlerine eş değer geometrik özelliklere sahip olan ışın demetleri oluşturan tanı amaçlı bir X ışını tüpü ile desteklenmiş olan cihaz “simülatör” olarak adlandırılmaktadır. Simülasyon öncesinde hastanın alacağı pozisyon tümör yerleşimine uygun olarak belirlenmeli ve her hasta için özel olarak düzenlenecek olan immobilizasyon gereçleri kullanılarak hastanın pozisyonunda günden güne olabilecek değişiklikler en aza indirilmeye çalışılmalıdır. En sık kullanılan immobilizasyon gereçleri arasında termoplastik maskeler ile köpük yada vakum yataklar sayılabilir. Simülasyon işlemi simülatör cihazı kullanılarak ve tedavi edilecek olan tümörün yayılım özellikleri göz önünde bulundurularak tümör dokusunun, bölgesel lenf nodlarının ve tümör dokusunu çevreleyen normal dokuların saptanması, radyoterapi uygulanacak olan alanların radyografik olarak belirlenmesi ve hasta üzerinde işaretlenmesi aşamalarından oluşmaktadır.

FİZİKSEL PARAMETRELERİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Simülasyon sonrasında tedavi planlaması işlemine radyoterapi fizikçileri tarafından tedavi için kullanılacak olan ışın demetlerinin çeşitleri ve enerjileri, tedavi alanlarının sayıları, ışın demetlerinin uygulanacakları açılar ve ışın demetlerinin bütün uygulama içindeki bağıl ağırlıkları kullanılarak fiziksel parametrelerin genellikle bilgisayar ortamında karşılaştırılarak değerlendirilmesi ve en uygun doz dağılımlarının sağlandığı parametrelerin seçilmesi yoluyla devam edilmektedir. Fiziksel parametrelerin değerlendirilmesinde amaç hedef tümör hacmini en uygun şekilde kapsayan ancak hastalıksız dokularda en düşük radyasyon hasarına neden olabilecek doz dağılımlarının belirlenmesidir.

EKSTERNAL RADYOTERAPİ  UYGULAMALARINDA FRAKSİYANASYON ŞEMALARI

Radyoterapi uygulamalarında fraksiyone tedavi şemalarının kullanılmasındaki temel hedefler, radyasyon dozunun belli bir sayıda fraksiyonlara bölünmesi yoluyla bir yandan normal dokuların oluşacak radyasyon hasarından korunma mekanizmalarının etkinliklerinin arttırılması diğer yandan da tümör dokularının oluşacak radyasyon hasarına karşı koyabilecekleri savunma mekanizmalarının etkinliklerinin azaltılmasıdır.

Dokular radyasyon uygulamalarına verdiği yanıtlar açısından radyasyondan erken etkilenen dokular ve geç etkilenen dokular olarak iki gruba ayrılırlar. Erken etkilenen dokular arasında deri ve mukoza, geç etkilenen dokular başında nöral dokular yer almaktadır. Radyoterapi uygulamalarının toplam süresinin uzatılması erken etkilenen dokularda gelişen hasarları sınırlandırır fakat tümör dokularının kontrolünü azaltır. Geç etkilenen dokularda gelişen hasarın derecesini belirleyen en önemli faktör uygulanan günlük fraksiyon dozlarının büyüklüğüdür.

KONVANSİYONEL FRAKSİYANASYON ŞEMALARI

Genellikle 1,8 Gy-2 Gy arasında değişen radyasyon dozlarının günde bir fraksiyon şeklinde haftada 5 gün kesintisiz olarak uygulanmasını içerir. Radyoterapi uygulamasının başarılı olup olmamasını belirleyen en önemli faktörler tümörün yerleşim bölgesindeki damarsal yapıların ve bağ dokusu yapılarının radyasyon toleranslarıdır.

HİPOFRAKSİYANASYON ŞEMALARI

Hastaların tedaviye uyumlarının arttırılması ve rahatlarının gözetilmesi amacına yönelik olarak geliştirilen hipofraksiyanasyon şemaları konvansiyonel fraksiyanasyon şemalarında kullanılan günlük fraksiyon dozlarının birkaç kat üzerindeki radyasyon dozlarının haftada iki yada üç gün aralıklarla uygulanmasından oluşur. Hipofraksiyanasyon şemalarının maliyetleri daha düşük ve radyoterapi merkezlerinde iş yükünü azaltmaları nedeniyle uygulanmaları daha kolay olmakla birlikte bu şemaların uygulanmasıyla elde edilen sonuçlar konvansiyonel fraksiyanasyon şemalarının uygulanmasıyla elde edilen sonuçlardan belirgin olarak daha kötüdür.

HİPERFRAKSİYANASYON ŞEMALARI

Hiperfraksiyanasyon şemalarında konvansiyonel fraksiyanasyon şemalarında kullanılan günlük fraksiyon dozlarından daha düşük radyasyon dozlarının günde 2-3 fraksiyon şeklinde günlük fraksiyon dozlarının uygulamaları arasında geçen sürenin en az 4-6 saat arasında olması koşuluyla haftada 5 gün aralıksız olarak uygulanması söz konusudur. Hiperfraksiyanasyon şemalarının uygulanmasında uygulanan toplam radyasyon dozu artarken toplam radyasyon dozu değişmemektedir. Hiperfraksiyanasyon şemalarında, konvansiyonel fraksiyanasyon şemalarıyla karşılaştırıldığında radyasyona bağlı olarak gelişen erken dönem yan etkilerde hafif derecede artış gözlenirken, tümör kontrol olasılığında artış ve geç dönem yan etkilerde belirgin azalma gözlenmektedir.

HIZLANDIRILMIŞ FRAKSİYANASYON ŞEMALARI

Hızlandırılmış fraksiyanasyon şemalarında konvansiyonel fraksiyanasyon şemalarında kullanılan günlük fraksiyon dozlarına eşdeğer  radyasyon dozlarının günde 2-3 fraksiyon şeklinde, günlük fraksiyon dozlarının uygulamaları arasında geçen sürenin en az 4-6 saat arasında olması koşuluyla haftada 5 gün aralıksız olarak uygulanması söz konusudur. Hızlandırılmış fraksiyanasyon şemalarının kullanılmasındaki amaç radyasyona bağlı olarak gelişen geç dönem yan etkilerde artmaya neden olmaksızın tümör dokularında gözlenen hızlı mitotik aktivite potansiyelinin tümör kontrol olasılığında yol açabileceği azalmaların önüne geçilebilmesidir. Ancak erken dönem yan etkilerde ortaya çıkan belirgin artışların tolere edilmesinde yaşanan güçlükler nedeni ile hızlandırılmış fraksiyanasyon şemalarının kullanılabildiği durumlar sınırlanmaktadır.

RADYOTERAPİ PLANLAMASI

ADJUVAN RADYOTERAPİ

Klinik gözlemlere göre konvansiyonel (günde tek fraksiyon haftada 5 gün) 45-50 Gy radyoterapi dozu ile hastaların %90’dan fazlasında mikroskobik hastalık kontrol edilebilir. Ancak palpabl bir tümörde lokal kontrolü arttırmak için verilecek doz en az 66-70 Gy olmalı. Büyük ve uzanımı geniş tümörlerde bu dozun 80 Gy’i bulması gerekir ki bu doz normal doku toleransını zorlayarak radyasyon nekrozuna yol açabilir.

Baş boyun tümörlerinde erken evre hastalıkta tek başına cerrahi yada radyoterapi ile başarı sağlanabilirken yerel bölgesel ileri evre hastalıkta tek başına cerrahi yada tek başına radyoterapi ile kür oranları düşüktür. Böyle ileri hastalıkta temiz cerrahi sınır elde etmenin zorluğu nedeni ile cerrahi sonrası rekurensler marginaldir. Merkezdeki hipoksik tümör hücrelerinin radyorezistansı nedeniyle radyoterapi sonrası rekurensler ise santraldir.

Radyoterapi cerrahi ile birlikte kullanıldığında preop veya postop kullanılır.

PREOPERATİF RADYOTERAPİ

Preoperatif radyoterapinin amacı marjinal rekurensi ve yara implantını önlemek, primer bölge ve nodlardaki subklinik hastalığı kontrol etmek ve teknik olarak inoperabl tümörleri operabl hale getirmek olarak sayılabilir. Kuramsal olarak preop RT sırasında kanser hücreleri postop hipoksik koşullara göre çok daha iyi oksijenlenmektedir. Preop RT’nin dezavantajları ise cerrahi sırasında tümör sınırlarının bir miktar silinmesi, cerrahinin gecikmesi ve postop dönemdeki komplikasyonlarda artış olarak bilinmektedir. Preop RT dozu 4-5 haftada 45 Gy olup 3-4 hafta sonra radikal bir cerrahi uygulanır.

POSTOPERATİF RADYOTERAPİ

Postoperatif RT’nin kuramsal avantajı bilinen rezidüel hastalık bölgelerine ve patolojik olarak tutulum saptanan bölgelere daha yüksek doz uygulanabilmektedir. Amaç skar yada lenf nodlarında bulunabilecek rezidüel hastalığı yok etmektir.

Cerrahi sınır pozitifliği, ileri T evresi, lenf nodu tutulum varlığı, düzeyi ve ekstrakapsuler uzanım, perinöral yayılım, histolojik grade, cerrahi-RT’nin toplam süresi, postop RT’nin toplam dozunun prognostik önemi mevcuttur.

Postoperatif radyoterapi endikasyonları;

Pozitif veya yakın tümör rezeksiyon sınırları

Perinöral yayılım

Yerel ileri evre hastalık (T3, T4)

>2 pozitif lenf nodu

ekstrakapsuler yayılım

Postoperatif radyoterapi cerrahiden 3-4 hafta sonra yara iyileşmesi tamamlanınca veya engeç 6 hafta içinde başlanır. Burada önemli olan cerrahi yada postop RT paketinin 100 gün içinde tamamlanmış olmasıdır. Postoperatif radyoterapi 5-7 haftada 1,8-2 Gy fraksiyon dozuyla 50-63 Gy olarak verilir. Risk taşımayan bölgelere 54-57,6 Gy, risk taşıyan bölgelere ise 60-63 Gy olarak uygulanır. Öte yandan cerrahi sınır pozitifliğinde daha yüksek dozlara çıkmak gerekmektedir. Subglottik uzanımda pre veya paratrakeal ve üst mediastanel, hipofarenkse uzanımda retrofarengeal lenf nodları metastatik tutulum riskinde olduğundan postoperatif radyoterapi bu riskli bölgeleri de içermelidir.

BAŞ BOYUN KANSERLERİNDE KEMOTERAPİ

Sistemik dağılım gösteren kemoterapötikler tümör boyutunun küçültülmesini sağlar, radyasyon duyarlılığına katkıda bulunur ve tümörün cerrahi boyutunu azaltır. Aynı zamanda bu KT uygulamaları uzak mikrometastatik hastalığın tedavisinde de katkıda bulunur. İmmün sistemi yeniden oluşturma yada güçlendirme kapasitesine sahip ajanlar ayrıca geleneksel primer tedaviye yardımcı olurlar.

Sistemik kemoterapi nüks eden yada metastatik baş boyun kanserli hastaların bir kısmında şaşırtıcı tümör cevabına yol açabilir. Bu cevabın yüzdesi ve büyüklüğü diğer tedavilerden önce kemoterapi uygulanmasıyla artar. Etkileyici sonuca rağmen baş boyun kanserli hastalarda kemoterapinin tüm etkisi hala sınırlıdır.

BAŞ BOYUN KANSERLERİNDE KEMOTERAPİNİN HEDEFLERİ

- Primer cerrahi ve radyoterapiye yardımcı olmak

- Lokal kontrolü ve şifa oranını arttırmak

- Büyük kitleli tümörü küçültmek

- Ablatif cerrahinin morbiditesini azaltmak

- Radyasyona dirençli tümör hücrelerini tedavi etmek

- Radyasyona karşı tümör hücre duyarlılığını arttırmak

- Uzak metastatik hastalığı tedavi etmek

- Genel şifa oranlarına katkıda bulunmak

TEK AJAN KEMOTERAPİ

KOMBİNASYON KEMOTERAPİSİ

Baş boyun kanserli hastalarda kombine kemoterapi uygulamaları tek ajan kemoterapiye göre daha başarılı sonuçlar vermiştir. Ancak bu artan cevap oranları henüz hem nüks eden hastalarda hem de metastatik hastaları olanlarda yaşam süresi artışı sağlamamıştır. Buna rağmen sağlanan cevap oranı artışı özellikle tam cevap elde etmedeki yüksek başarı bu kanserlerin tedavisinde anlamlı bir ilerleme kabul edilmektedir.

Siplatin ve 5-FU: Bu kombinasyonla nüks etmiş veya metastatik hastalıklarda %30’un üzerinde, daha önce tedavi almamış hastalarda ise %60-80 cevap oranları elde edilir. Bu kombinasyon tek ajan metotreksat ile karşılaştırıldığında cevap oranları 3 kat daha yüksektir fakat cevap süresi ve ortanca yaşam süresinin daha üstün olduğu henüz gösterilememiştir.

Siplatin, 5-FU ve Lökoverin: Bu kombinasyonun ciddi toksisitesi vardır ve genellikle başka hastalığı olmayan genç hastalarda ve hastalar hastaneye yatırılarak uygulanır. Hastaların %2-10’nun komplikasyonlardan dolayı kaybedildiği bildirilmiştir. Hastaların %40’ında III/IV derecede mukozit, %60’ında da 3-4 derecede nötropeni gelişir. Ancak sonuçlar %30-50 hastada tam cevap %80-90 hastada tam veya parsiyel cevap elde edilmek şeklinde oldukça çarpıcıdır. Ayrıca bu tedavi rejiminin uzak metastaz gelişimini azalttığı da gösterilmiştir.

Siplatin, 5-FU ve Taksoidler: Taksanlar tek ajan olarak yüksek cevap oranlarına sahiptirler ve mevcut başarılı tedavi kombinasyonlarına dahil edilmektedirler. Özellikle additif etki oluşturduğu sisplatin ile kombinasyonları kullanılmaktadır. Fakat toksisitelerin özellikle de nötropeniinin fazla olması doz kısıtlamasına gidilmesini gerektirmektedir. Kemoterapi kombinasyonlarında en iyi taksan kullanımı tam olarak ortaya konmamıştır. Ancak hem adjuvan, hem radyoterapi ile eş zamanlı kullanımda hem de neoadjuvan kullanımda mevcut diğer kombinasyon sonuçlarını olumlu yönde arttırdığı gösterilmiştir.

NEOADJUVAN KEMOTERAPİ

Rekuren ve metastatik hastalarda elde edilen başarılı sonuçlar kemoterapinin öncesinde tedavi almamış hastalarda ilk tedavi aşamasında kullanılmasını da beraberinde getirmiştir. Sağlanan başarılar kemoterapinin definitif lokal tedavi öncesinde uygulanmasına yol açmış ve bu şekilde neoadjuvan kemoterapisi görüşü doğmuştur. Bunun en temel dayanak noktaları kemoterapinin gösterdiği yüksek başarı oranları ve kemoterapi ile sağlanacak tümör küçülmelerinin lokal kontrolü de olumlu yönde etkileyeceğidir. Çünkü düşük volumlü tümörlerde radyoterapi etkinliği artmakta ve cerrahi olarak da tümör kolaylaşmaktadır. Yine kemoterapi ile uzak metastazlarda sağlanacak azalma bir diğer avantajdır. Dezavantajları ise cerrahi ve radyoterapi gibi küratif tedavilerin ertelenmesi ve tedavi sürelerinin uzamasıdır. Neoadjuvan kemoterapi hakkında yapılan birçok çalışma sonucunda;

Neoadjuvan kemoterapi ile lokal ileri baş boyun kanserli hastalarda ortalama olarak %60-90 yanıt oranı ve %20-50 tam yanıt oranı elde edilebilir.

Klinik tam yanıt gösteren hastaların 2/3’ünde patolojik tam yanıt sağlanabilir ve bu hasta grubunda sağ kalım avantajı bulunur.

Neoadjuvan kemoterapiye yanıt büyük ölçüde radyoterapi yanıtınında belirleyicisidir.

Neoadjuvan kemoterapi hastalara sonradan uygulanacak olan lokal tedavi modalitelerinin morbiditesini arttırmaz.

Kemoterapi baş boyun kanserlerinin tedavisinde küratif tedavi yöntemi olarak kullanılamaz.

Kötü diferansiye tümörlerin kemoterapiye yanıtı daha iyidir.

Genel olarak iyi kontrollü ve randomize çalışmalarda neoadjuvan kemoterapisinin sağkalım avantajı sağladığı gösterilememiştir.

Neoadjuvan kemoterapi daha çok organ koruma amaçlı olarak uygulanmaktadır.

ORGAN KORUYUCU YAKLAŞIMLAR

Organ koruyucu protokollere yön veren ilk büyük, kontrollü ve randomize çalışma, bu gün içinde birçok protokole yön veren VALCSG çalışmasıdır. Bu çalışmada 332 adet evre III ve IV glottik-supraglottik larenks kanserli hasta randomize olarak neoadjuvan kemoterapisi + radyoterapi ve total larenjektomi + postop radyoterapi kollarına ayrılmıştır. Neoadjuvan kemoterapisi kolundaki hastalara 2 kür infüzyonel 5-FU+ sisplatin uygulanmış ve bu 2 kür sonrasında %50 üzerinde yanıt veren hastalar 3. siklus kemoterapiyi alarak, definitif radyoterapiye gönderilmişlerdir. Yeterli yanıt elde edilemeyen veya radyoterapi sonrası persiste tümörü bulunan hastalara ise klasik tedavi yöntemi olan total larenjektomi uygulanmıştır. Bu çalışmanın sonunda 2 grupta da sağkalım farkı bulunmamıştır.(sağkalım %68) ancak kemoterapi kolundaki hastaların %64’üne larenjektomi yapılmasına gerek kalmamıştır.

Diğer bir çalışmada EORTC tarafından hipofarenks tümörlü hastalara uygulanmıştır. Hastalar randomize olarak neoadjuvan kemoterapisi + radyoterapi ve total larenjektomi + postop radyoterapi kollarına ayrılmıştır. 2 kür kemoterapi sonrası kısmi veya tam yanıt veren hastalar 3. siklus kemoterapiyi alarak, 3. siklus sonrası sadece tam yanıt alan hastalar radyoterapiye gönderilmişlerdir. Bu çalışmada neoadjuvan kemoterapisi kolunda %54 hastada primer tümörde, %51 hastada rejyonel hastalıkta tam yanıt elde edilmiştir. Bu çalışmada incelenen hipofarens tümörlerinin çoğu T3 primer tümör evresindedir.

Diğer bir çalışmada Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center tarafından larenks tümörlü 547 hastaya uygulanmıştır. Hastalar randomize olarak indüksiyon kemoterapi (5-FU+ sisplatin) + radyoterapi, radyoterapi ile eş zamanlı sisplatin ve radyoterapi kollarına ayrılmıştır. Hastalar ortalama 3,8 yıl izlenmiştir. Sonuçta hastalıksız sağkalım oranları indüksiyon kemoterapi (5-FU+ sisplatin) + radyoterapi kolunda %75, radyoterapi ile eş zamanlı sisplatin kolunda %88 ve radyoterapi kolunda ise %70 olarak saptanmıştır.

ADJUVAN KEMOTERAPİ

Adjuvan kemoterapinin baş boyun kanserli hastalarda uygulanımı ile ilgili günümüzde sınırlı veri vardır. Randomize olmayan bir çalışmada cerrahi sınırları (-) ve ekstrakapsuler nodal yayılımı bulunan 371 opere baş boyun kanserli hastada adjuvan kemoterapinin etkinliği değerlendirilmiştir. Bu çalışmada lokal tedavi modalitelerine ilave edilen metotreksat ve 5-FU ‘in sadece cerrahi veya cerrahi + radyoterapi alanlarına göre sağkalımı anlamlı olarak düzelttiği gösterilmiştir. 

Head and Neck Intergroup’u yapmış olduğu randomize çalışmada 499 rezeke edilmiş evre III ve IV  baş boyun kanserli hastalarda 3 siklus adjuvan 5-FU ve sisplatin kombinasyonunun etkinliği araştırılmıştır. Sonuçta grup genelinde kemoterapi ilavesinin sağkalıma katkısı gösterilememiştir. Ancak 5mm altında cerrahi sınır yakınlığı, cerrahi sınırda in situ karsinom varlığı veya ekstrakapsüler nodal yayılımı olan ve yüksek riskli olarak belirlenen grupta sağkalım avantajı saptanmıştır. Kemoterapi uygulaması uzak metastaz oranını da azaltmıştır.

Eldeki sonuçlara göre halen adjuvan kemoterapinin etkinliğinin yeterince belirlenemediği görülmektedir. Ancak cerrahi sınır pozifliği veya yakınlığı, 2 ve üzerinde lenf nodu tutulumu bulunan hastalar, ekstrakapsüler nodal yayılımı bulunan hastalar ve perinöral-lenfatik-vasküler invazyonu bulunan hastalar lokorejyonel hastalık ve uzak metastaz gelişimi açısından yüksek risk altındadır.   

RADYOTRAPİNİN ETKİNLİĞİNİ ARTTIRAN KEMOTERAPÖTİK AJANLAR

5 FU; bir pirimidin analoğu olup timidilat sentetaza bağlanarak DNA sentezini inhibe eder. 5 FU’in radyoduyarlaştırıcı etkisinin, RT ile oluşan sublethal hasar tamiri inhibisyonuna bağlı olabileceği saptanmıştır

Mitomisin-C; alkilleyici bir ajan olup hipoksik hücrelere aerobik hücrelerden daha etkilidir. Normal doku hipoksik hücre içermediği için daha az hasara uğraması nedeniyle mitomisin-C ve radyoterapinin kombinasyonu teröpatik kazanç ile sonlanır.

Sisplatin; DNA yapısındaki bazlara kovalent bağlanarak fonksiyonlarını bozar. Potansiyel lethal hasarın tamirini inhibe ederek, radyoterapiye DNA cevabını arttırır ve radyasyona duyarsız hipoksik hücreleri duyarlaştırır.

Adriamisin; bir mitokondrial ve tümör hücre respirasyon inhibitörüdür. Tümörün dış tabakalardaki hücrelerinde oksijen tüketiminde azalmaya neden olarak, santralde lokalize olan hipoksik hücrelerin oksijenlenmesi ve radyasyona duyarlı hale geçmesini sağlar.

Hidroksiüre; S faz spesifik bir ajandır. Ribonükleik redüktazı inhibe ederler. S fazdaki hücreleri öldürerek radyoterapi ile additif etki gösterirler

Paklitaksel; mikrotübüllerin bir araya toplanmasını arttıran ve tübilin depolimerizasyonunu inhibe eden bir mitotik inhibitördür. Paklitaksel’e maruz kalan hücreler, hücre siklusunun radyasyona en duyarlı fazı olan G2/M fazında toplanarak radyoduyarlı hale gelirler.

Gemsitabin; bir florlanmış cytarabine analoğu olup membran permeabilitesi yüksektir. Ribonükleotid redüktazı inhibe ederek radyoterapi ile oluşan DNA hasarın tamirinin inhibisyonuna yol açan etki göstermektedir.

Sonuç olarak, radyasyona bağlı hücre ölümüne additif etki yapan pek çok kemoterapötik ajan vardır. Additif etkinin oluşumunda radyoterapi ve kemoterapinin zamanlaması, ,ilacın maruziyet süresi de önemlidir. Çoğu kemoradyoterapi ve rejimi ile klinik olarak amaçlanan tümör yanıtını arttırmaktır. Yanıtta elde edilen bu artış tedavi modellerinin herbirinin tek başına gösterdiği etkiden daha yüksek olmalı toksisite ise kabul edilebilir sınırlar içerisinde kalmalıdır.

KONKOMİTTANT KEMORADYOTERAPİ

Birçok tümörde olduğu gibi baş boyun kanserlerinde de kemoterapi ve radyoterapiyi birlikte uygulama çabaları sürmektedir. Teorik olarak kombine kemoradyoterapi hem lokal hastalık hem de uzak metastazlar üzerine etkinlik sağlama amacına yöneliktir. Yine her iki tedavi yönteminin ayrı ayrı etkinliklerine ilaveten bazı kemoterapi ilaçlarının radyasyon etkinliğini arttırıcı özellikleri bulunmaktadır. Ek olarak kemoterapi bazı radyorezistan hücre subgruplarını radyoterapi de bazı kemorezistan hücre subgruplarını ortadan kaldırabilir. Üstelik birlikte uygulanan tedavi ile her iki tedavi modalitesinde de gecikme yaşanmaz.

İnrezektabl lokorejyonel hastalıkta kemoradyoterapinin tek başına radyoterapiye göre lokorejyonel rekurens ile rekurenssiz ve genel sağ kalım açısından üstün olduğu bir çok çalışmada gösterilmiş. Bu nedenle günümüzde irrezektabl lokal ileri hastalıkta standart olarak kabul edilen yaklaşım kemoradyoterapidir. Baş boyun kanserli hastalarda kemoterapinin etkinliğinin değerlendirildiği metaanlizlerde de lokal ileri hastalıkta kemoterapinin tedavilere eklenmesi ile küçük fakat istatistiksel olarak anlamlı (yaklaşık %4) bir sağkalım avantajı saptanmaktadır. Bu çalışmalarda sağkalıma katkının en belirgin olarak gösterildiği grup kemoradyoterapi grubudur.

Günümüzde kemoradyoterapide en sık uygulanan tek ajanlardan birisi sisplatindir. Sisplati’nin radyoterapi ile uygulanmasında önemli olan noktalardan birisi ilacın dozudur. Düşük kümülatif sisplatin dozlarında etkinliğin düşük olduğu düşünülmektedir. İlerlemiş baş boyun kanserli hastalarda kemoradyoterapi etkinliğinin incelendiği “Radiation Theraphy Oncology Grup”çalışmasında 3 haftada 1 verilen aralıklı yüksek doz (100mg/m2) Sisplatin’in %71 tam yanıt oranı gösterebildiği ve tek başına radyoterapiye göre 4 yıllık lokorejyonel kontrol ve genel sağkalım açısından avantajlı olduğu gösterilmiştir. Eşzamanlı kemoradyoterapi metastazı olmayan evreIII-IV nazofarenks kanserinin de en umut verici tedavi şeklidir. Bir randomize faz III çalışma olan Intergroup 0099 çalışmasında tek başına radyoterapi ile radyoterapi ile birlikte 3 siklus uygulanan sisplatin (100mg/m2, 1, 22 ve 43. günlerde) ve radyoterapi bitiminde 3 siklus uygulanan sisplatin (80mg/m2, 1. gün) + 5-FU(1000mg/m2/gün,1-4. günler devamlı infüzyon) şeklinde kemoradyoterapi programının etkinlikleri karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada kemoradyoterapi ile hem tümör ilerlemesinin olmadığı hem de genel sağkalımın daha iyi olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle bu kemoradyoterapi rejimi metastazı olmayan evre III-IV nazofarenks kanserli hastaların tedavisinde standart olarak kabul edilmektedir.

İnrezektabl lokal ileri hastalıklarda  kemoradyoterapi ile elde edilen sonuçlar kemoradyoterapinin adjuvan tedavide de kullanımını gündeme getirmiştir. Bu konuda Bachaud ve ark.’nın yapmış olduğu çalışma önemlidir. Bu çalışmada rezeke edilmiş ve ekstrakapsüler nodal yayılımı bulunan toplam 88 baş boyun kanserli hasta postoperatif RT veya postop RT +50 mg sisplatin şeklinde uygulanan kemoradyoterapi kollarına randomize edilmiştir. Sonuçta en az 5 yıllık takip süresi sonunda kemoradyoterapi kolunda ortanca sağkalım (RT kolunda 22 ay, kemoradyoterapi kolunda 40ay ) ve 5 yıllık sağkalım (RT kolunda %13 ,  kemoradyoterapi kolunda %36 ) anlamlı olarak daha iyi saptanmıştır. Elde edilen bu sonuçların umut verici olduğu açıktır. Ancak yaygın klinik kullanıma sunulabilmesi için bulguların daha geniş çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. Sonuç olarak kemoradyoterapi lokal ileri inrezektabl hastalıkta bu gün için standart tedavi şeklidir. Adjuvan tedavide yüksek risk taşıyan hasta grubunda da umut vaad etmektedir. Ancak uygulanan tedavilerin özellikle mukozit ve kilo kaybı başta olmak üzere birçok toksisitesi bulunmaktadır. Bu nedenle kemoradyoterapi tedavisi yeterli performansı ve psikososyal desteği bulunan hastalarda uygulanmalıdır. Yine bu hastaların yoğun bir şekilde analjezik, oral bakım ve nutrisyonel desteğe gereksinimi bulunduğundan, bu koşulların sağlanabileceği belirli merkezlerde tedavilerin yürütülmesi esastır.

TEK AJANLI KONKOMİTTANT KEMORADYOTERAPİ

İngiltere’de The Christie Hospital’da yapılan değerlendirmede RT ile birlikte (100mg/m2) metotreksat 3 hafta süre ile 313 hastaya uygulanmış. RT miktarı 15-16 fraksiyonda toplam  50-55 Gy olarak uygulanmış. Erken dönem hasarlarda artış olduğu fakat geç dönem hasarlarda değişiklik olmadığı saptanmış. Tümöral dokunun kontrolü metotreksat kullanımı ile %50’den %70’e , sağkalım oranı %37’den %47’e çıkmış. Orafarengeal tümörlerde uygulanan eşzamanlı RT + metotreksat, yalnız RT kullanımına göre %38’lik bir başarı sağlamış. Bunların yanında yukarıda bahsedildiği gibi 5-FU ve sisplatin de kullanılmaktadır. 

BAŞ-BOYUN KANSERLERİNDE UYGULANAN KONKOMİTTANT KEMORADYOTERAPİ RANDOMİZE ÇALIŞMA SONUÇLARI

MULTİAJANLI

KAYNAKLAR

1- Kayıhan E., Erişen L. Baş– Boyun kanserleri, Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul 2003.

2- David M.B. The role of combined radiotiontherapy and chemotherapy  the management of locally advanced squamous carcinoma of the head and neck, In: Carlos A.P., Edward C.H., Luther W.B., Rupert K.S. editors. Principles and practice of radiation oncology, 4th edition; Lippincott Williams& Wilkis; Philadelphia 2004, 905-914

3- Lundberg W.B. (Çev: Zengin N.) Baş boyun kanserlerinde kemoterapi. In: Lee K.J. (Çev:Önerci M., Korkmaz H.) Güneş Kitabevi, Ankara 2004, 371-378

4- Jonardan D.K. (Çev: Eren M.) Baş boyun kanserlerinde kemoterapi. In: Balanger J.J., Snow J.B. editors (Çev: Şenocak D.) Otolaringoloji- Baş Boyun Cerrahisi, Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul 2000, 658-669