GASTROÖZEFAJİYAL REFLÜ HASTALIĞI VE OTOLARİNGOLOJİK BELİRTİLERİ
Dr. Çağdaş ÖZTÜRK, Aralık 2003

TANIM

Gastrik içeriğin özefagus içine geri kaçışı gastroözefajiyal reflü (GÖR) olarak tanımlanır. GÖR’ün larenks ve farenks üzerine etkileri anlaşılınca larengofarengeal reflü (LFR) kavramı ortaya konmuştur. Artan sayıda pek çok çalışmalar göstermiştir ki gastroözefajiyal, larengofarenjiyal ve pulmoner belirtiler arasında sıkı bir birliktelik vardır.

GÖR’ün tipik formu özefajite bağlı pirozis ve regurjitasyon şikayetleri ile hekime başvurmakta ve Gastroenterologlar tarafından tedavi edilmektedir. Hastalığın atipik formu ise gastrointestinal sisteme ait bulgu vermeyip LFR’ye bağlı direk kontakt etki ile ses kısıklığı, irritatif öksürük, sık boğaz temizleme gibi larengeal semptomlar yada globus farengeus, boğaz ağrısı disfaji gibi farengeal semptomlarla KBB Hekimine başvurmaktadırlar. Bunun yanı sıra GÖR vagal refleks ve mikroaspirasyon mekanizmaları ile astım ve kronik öksürük şikayetlerine yol açabilmekte ve böyle bir tablo ile bir Göğüs Hastalıkları hekimine hastayı yönlendirebilmektedir.

 

İNSİDANS

Genel popülasyonda %10 civarında olduğu düşünülmektedir. Bunun yanısıra Koufman’a göre larengeal yada ses hastalığı olanların 2/3’ünde altta yatan primer neden yada etiyolojik kofaktör LFR’dir.

 

GÖR’DE DOĞAL BARİYERLER

1. Alt Ösofagus Sfinkleri: Gastrik reflüyü önleyen en önemli bariyer kabul edilmektedir. Fonksiyonel olarak aşağıda sıralanan görevleri üstlenir.

Proksimal mide ve distal ösefagus’a rölatif belirgin yükselmiş dinlenme basıncını sağlamak.

 Daha fazla özefajiyal distansiyon olduğunda (yiyecek bolusu) dinlenme basıncını, intragastrik basınca eşitlemek için azaltmak.

Değişik fizyolojik stimuluslara cevap vermek.

Genel olarak alt ösefagus sfinkleri; düz kasların intrinsik tonusu, segmenteler arasındaki myenterik pleksus, vagus sinirinden kaynaklanan nöral etkiler ve lokal hormonal mediatörler arasındaki dengeye göre kontrol edilmektedir. Şöyle ki; gastrin, anjiotensin II, pitressin ve motilin bazal tonusu arttırırken vazointestinal peptit, glokagon ve sekretin azaltır. Yine parasempatik etki alt özefajiyal basıncı arttırırken sempatik etki azaltır. Bunların yanı sıra anatomik olarakta  diyaframın sağ krusunun oluşturduğu askı ve frenoösefajiyal ligament, ösofagusun mideye giriş açısı (kardiya açısı) alt ösefajiyal sfinkter basıncına katkıda bulunurlar.

2. Özefajiyal Asit Klirensi: Sağlıklı bireylerde görülen fizyolojik reflünün hızla mideye geri gönderilmesi olarak tanımlanabilir. Başarılı asit klirensi efektif özefajiyal motilite ve tükürük akışıyla mümkün olur. Özefagusun peristaltik hareketi primer (proksimal stimülasyondan köken alan) ve sekonder (distal ösofagusun irritan stimülasyonundan köken alan) olarak karakterize edilmektedir. Sekonder aktivite, materyali temizlemede daha etkili bulunmuştur. Şöyle ki; distal özefagusa 15 cc asit perfüze edilerek oluşturulan sekonder aktivite 15 saniyeden daha kısa bir sürede volumü 1 cc’ye düşürmüştür. Bununla birlikte mukozada yerleşmiş asiti azaltmak için tükürüğün nötralize edici etkisine de ihtiyaç duyulmaktadır. Asidik reflü materyalinin tanınmasından kısa bir süre sonra refleks bir yol oluşmakta 30 – 60 saniyede bir yutkunmayla bikarbonattan zengin sıvı mukozada ki asitten zengin materyali tamponlamaktadır. Baş ve boyuna radyoterapi almış hastalarda tükrük salgısının azalmasına bağlı olarak  reflü riskide artar.

3. Özefajiyal Epitel Direnci: Özefagus mukozasının çok katmanlı yapısı dinamik bir bariyer oluşturarak hasarı önler. Mukus viskoelastik ve jelimsi özellikte olup, pepsin gibi büyük molekülleri bloke eden mükemmel bir bariyerdir. Fakat hidrojen iyonu gibi daha küçük moleküllere geçirgendir. Hidrojen iyonuna karşı olan koruma “karıştırılmamış su tabakası” olarak isimlendirilen belirgin alkali özellikteki ikinci katmanda gözlenmektedir. Bunun altında epitel hücreleri ve hücre zarları arasındaki  intersellüler köprüler bulunmakta ve pepsin, tripsin ve hidrojen iyonuna karşı bariyer görevi üstlenmektedirler. Son tabaka toksik ürünleri bölgeden uzaklaştıran, bikarbonatı getiren ve mediatörlere cevap olarak kan akımını arttıran subepitelyal kan akımıdır.

4. Üst Özefagus Sfinkleri: Üst özefagus sfinkleri, farengoözefajiyal bileşke yada krikofarengeal kas terimleri birbirlerinin yerine kullanılabilir. İnnervasyonu, farengeal pleksus, vagus ve glossofarengeal sinirden gelmektedir. Uykuda basıncı azalmakta ve distal özefagustaki asiditeye cevap olarak da basıncı artmaktadır. İki önemli görevi vardır. Bunlar inspirasyon sırasında aerofajinin önlenmesi ve GÖR’e karşı üst özefajiyal bariyer gibi davranmaktır.

 

GÖR HASTALIĞININ PATOFİZYOLOJİSİ

Multifaktoriyeldir. Eskiden hemen her zaman hiatal herni ile birliktelik kabul edilirken günümüzde alt özefagus sfinklerinin kronik hipotansiyonu major etken kabul edilmektedir.

1. Alt Özefajiyal Sfinkter Hipotansiyonu: Alt özefajiyal sfinkter hipotansiyonu ile GÖR hastalığı şiddeti korelasyon gösterir. Öyle ki; malignite nedeniyle distal özefajektomi geçiren yada akalazya nedeniyle miyotomi yapılan hastalarda yapılan monometrik ölçümlerde hipotansiyon saptanmakta ve hemen hepsinde GÖR yerleşik olarak bulunmaktadır. Bunun yanı sıra alt özefajiyal sfinkter (AÖS) basıncının azalmasına neden olan farmakolojik, fizyolojik yada patalojik durumlar olabilir. AÖS basıncının azalmasına sebep olan eksojen ajanlar arasında diazepam, barbiturat, Ca kanal blokerleri, NSAİ, teofilin, nikotin sayılabilir. Diyet faktörlerinden yağ, çikolata, domates, etanol, kafeinin AÖS basıncını azalttığı gözlenmiştir. Baharatlı gıdalar reflüye sebep olmamakta fakat inflame ösofagusta irritan etkilerinden dolayı semptomların şiddetini arttırırlar. Fizyolojik olarak gebelik hem intraabdominal basıncı arttırması hem de artan progesterona bağlı AÖS üzerinde hipotansiyon sağlaması nedeniyle GÖR nedeni olabilir. Patolojik olarak ise skleroderma, amiloidoz, diabetes mellitus ve hipotiroidizm AÖS seviyesinde ve motilite bozukluğuna yol açarak GÖR nedeni olabilirler.

2. Peristaltik Bozukluk: GÖR’lü hastaların neredeyse yarısında hem primer hemde sekonder peristaltik aktivite bozulmuştur ve asit temizleme zamanı belirgin şekilde uzamıştır.

3. Gastrik Faktörler: Gastrik volümün ve mide sıvısı içeriğinin artmasıyla reflü şiddeti ve frekansı arasında korelasyon saptanmıştır. Örnek olarak Zollinger Ellison sendromlu hastalarda normal bariyerleri büyük ölçüde etkileyen aşırı HCL asit ve pepsin sekresyonuna bağlı şiddetli reflü gelişmesi şaşırtıcı değildir.

           

GÖR’ÜN BELİRTİLERİ

Regurjitasyon

Göğüs yanması

Disfaji

Odinofaji

Kronik hıçkırık

Ağıza bolus tarzında mide içeriği gelmesi

 

 

REFLÜ HASTALIĞININ OTOLARİNGOLOJİK BELİRTİLERİ

Koufmann’a göre reflüye bağlı larengofarengeal alanda ortaya çıkan belirtiler aşağıdaki gibidir.

Ses kısıklığı

Kronik öksürük

Globus farengeus

Göğüs yanması

Kronik boğaz temizleme

Servikal disfaji

Halitozis

Postnazal akıntı hissi

 

GÖR’LÜ HASTALARDA SAPTANAN ÖZEFAGUS PATOLOJİLERİ

1. Özefajit

2. Erezyon ve Ülser

3. Striktür

4. Epitelyal Metaplazi

5. Özefagus Ca

 

REFLÜYE BAĞLI KBB HASTALARINDA SAPTANAN PATOLOJİLER

Koufman ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarda larenks mukozasında erozyona yol açan ana maddenin HCL asit ile aktive olan pepsin olduğu ortaya konmuştur.

1. Larenjit: Reflü larenjit gastrik içeriğin larenks seviyesine kadar uzanarak direkt temas ile özellikle aritenoidler ve posterior komissürde ödem ve eritem oluşum ile karakterizedir. Reflü larejitin ileri evresinde izlenen posterior komissürdeki ödem ve epitelyal hiperplazi pakidermi olarak tanımlanır.

2.Vokal Kord Nodülü: Yapılan çalışmalarda vokal kord nodülüne sahip kişilerde reflü frekansı kontrol grubundan yüksek bulunmuştur. Özellikle ses terapisinde dirençli nodüllerin tedavisinde reflü tedavisi de önerilmektedir.

3.Reinke Ödemi: Uzun süreli kronik irritasyona bağlı olarak gelişir.

4.Granülom: Genellikle posterior komissürde, mukoza ülserasyonu, kronik reflü irritasyonu ve kronik vokal travmaya bağlı olarak gelişir. Antireflü tedaviyle genellikle geriler.

5.Subglottik Stenoz: Subglottik stenozu olan hastaların %80’inde LFR saptanmış olup, LFR’li olguların çok az bir kısmında subglotik stenoz görülmüştür. Bu hastalarda genellikle yoğun bakım hastalarıdır. Yapılan hayvan deneylerinde subglottik sahaya uygulanan asit pepsin ile birlikte stenoz gelişebileceği gösterilmiştir.

6. Larengospazm: İspiratuar stridor ve dispne ile karakterize larengospazm, reflüde izlenen nadir ancak ciddi bir semptomdur. Asite duyarlı kemoreseptörler supraglottik bölgede bulunmakta ve pH 2,5’un altına düştüğünde larengospazm tetiklenmektedir.

7. Larenks Kanseri: Biliyoruz ki vücuttaki herhangi bir doku sürekli bir irritana maruz kalırsa üzerinde kanser gelişimi için aday olur. İşte reflüde larenks mukozası üzerinde  kronik irritan üzerinde bir etki oluşturur. Sigara ve alkolün larenks ca etyolojisindeki yeri açıktır. Bunun yanı sıra sigara ve alkol kullanımı AÖS basıncını düşürerek, özefajiyal dismotiliteyi arttırarak, mukozal direnci azaltarak ve gastrik asit salgısını arttırarak, gastrik boşalmayı geciktirerek reflü içinde önemli bir predispozan faktör olarak karşımıza çıkmaktadır. Koufmann ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada Tı glottik ca tanısı olan 50 hastanın %76’sında reflü varlığını göstermiş ve bu hastaların % 44’ü aktif olarak sigara içmekte, %26’sı 10 yıldır sigarayı bırakmış ve % 14’ünde hiç sigara içmediklerini saptamışlardır. Dolayısıyla unutulmamalıdır ki; sigara ve alkol kullanmayan larenks Ca’lı hastalarda reflü kanser patogenezinde rol oynayabilir.

           

Reflü ve Sinüzit

Tedaviye yanıt alınamayan sinüzit hastalarında, reflünün etken olabileceğine dair yayınlara bulunmaktadır. Bu ilişki tam olarak kanıtlanmasa  da; reflünün nazal kavite içine kadar ilerlemesi ve mukozal ödeme bağlı olarak sinüs ostiumlarının tıkanması yada mukozal irritasyona bağlı otonom sinir sistemi hiperaktivitesi gelişerek nazal ödem ve ostiumlarda obstrüksiyona yol açarak sinüzit gelişimine zemin hazırlaması hiçte mantıksız değildir.

 

TANI

A) Öykü: Dikkatli bir öykünün tanıda değeri büyüktür. Diyet özellikleri, sigara ve alkol, kullanılan ilaçlar mutlaka sorgulanmalıdır.

Özefajite bağlı pirozis ve regurjitasyon şikayetlerinin ön planda olduğu GÖR için tanıda kullanılan diagnostik testler atipik semptomlarla karakterize LFR’yi tespit etmede yetersiz kalmaktadır.

 

B) Fizik Muayene: GÖR için klasik bir fizik muayene bulgusu yoktur.

 

C) Laboratuvar:

Baryum Kontrastlı Özefagografi (BÖG): Ucuz ve yaygın bir yöntem olmasına karşın reflü tespitinde tanı değeri düşüktür. Örneğin Ott ve arkadaşları yaptığı bir çalışmada, kanıtlanmış reflüsü bulunan hastaların sadece %25’inde BÖG ile reflü varlığını saptayabilmişlerdir. BÖG’ün asıl önemi erezyonlar, webler ve striktürler gibi komplikasyonları göstermesinden kaynaklanmaktadır.

Asit Perfüzyon Testi: Sensitivite ve spesifitesi düşük olan ve pratikte uygulanmayan bir yöntemdir. Özefagusa asit perfüze ederek reflü semptomlarının ortaya çıkmasını takip etmeyi esas alan bir yöntemdir.

Gastroözefajiyal Sintigrafi: 99m technetium kullanılır. Kontrast madde mideye bolus edilir ve gamma kamera ile varsa reflü aşamaları görüntülenir. Pahalı ve pratikte kullanılmayan bir yöntemdir.

Endoskopi + Biyopsi: Endoskopi ile mukozadaki defekter, hiperemi, eritem, erozyonlar ve özefajit değerlendirilebilinir. Bunun yanı sıra aynı anda biyopside alınarak problemin natürü hakkındada bilgi edinilebilir. KBB hastalarında ise aritenoid kıkırdaklar üzerinde, interaritenoid bölgede eritem görülmesi reflü için tipiktir. Bunun yanı sıra interaritenoid alanda pakidermi, vokal foldlarda ödem, kontakt ülser, vokal kord granülomuda daha ileri vakalarda görülebilir

Özefajiyal Manometri: Reflü hastalığının tanımlanmasında değilde; reflüyü etkileyebilecek sfinkter basınçları, peristaltik kontraksiyonlar, kontraksiyonların süreleri gibi faktörleri incelemede faydalanılan bir yöntemdir.

24 saatlik pH Monitorizasyonu: Laboratuvar testleri içerisinde en spesifik ve sensitif olandır. Baryumlu özefagram; striktür, özefajit vb. Asit perfüzyon testi; semptomları ortaya çıkarma, monometri özefajiyal anormal fonksiyonları gösterme gibi fonksiyonları yerine getirse de, reflü aşamalarını birebir gösterme ve tanıyı neredeyse tama yakın doğrulama adına reflü hastalığında uzun süreli pH monitorizasyonu altın standarttır. Bu metodda Gastroenteroloji hastaları için tek, KBB hastaları için çift probu olan bir kateter ve bilgileri kaydeden mini bir bilgisayara ihtiyaç vardır. Alttaki prob alt özefajiyal sfinkterin 5 cm üstüne yerleştirilirken, üstteki prob üst ösofajiyal bileşkenin 2 cm üstüne pozisyonlandırılır ve hasta günlük aktivitesine devam eder. Kayıt süresince hasta; semptomların ne zaman başladığını, ne zaman yemek yediğini, ayakta durduğunu, yattığını not eder. 24 saatin sonunda  veriler dökümante edilir. Tuttle ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmayla reflü semptomlarının pH 4 veya daha alt bir seviyede ortaya çıkardığını göstermesiyle reflü için kriter değer pH:4 olarak alınmıştır. pH monitorizasyonuyla yatarken, ayakta ve total olarak Ph’ın 4’ün altına düştüğü zaman reflü sayısı, en uzun süren reflünün süresi, saatte 5 dakikadan uzun süren reflü sayısı gibi  parametreler değerlendirilebilir.

 

TEDAVİ

1-) Genel Önlemler

            A.) Vücut Pozisyonu: Araştırmalar reflü hastalarında ph izleniminin kullanılmasıyla yatağın baş kısmının 10-15 cm yükseltilmesinin, reflü şiddetinin ve sayısının azaldığını ve özefagustan asitin temizlenme süresinin iyileşme gösterdiğini kanıtlamıştır. Amerikan Çocuk Akademisi yaptığı bir çalışmada reflüyü azaltan en iyi pozisyonun baş yüksekteyken sol yana yatmakla olduğunu yayınlamıştır.

            B.) Diyet: Reflüde diyet ile ilgili faktörlerin rolü; ya onların AÖS basıncındaki etkilerine yada özefajiyal mukozadaki rahatsız edici etkilerine bağlamıştır. Öncelikle, uykuya geçmeden en az 3 saat önce gıda alımı kesilmelidir. Yüksek yağ oranlı besinler, hem AÖS basıncını düşürmekle hemde gastrik boşalmayı geciktirerek diyetteki en önemli faktör olarak karşımıza çıkmaktadır. Bunun yanısıra  bazı besinler AÖS basıncını düşürmekten ziyade başka mekanizmalarla etkilidirler. Örneğin bir kısım asitli maddeler (kola, bira) asit miktarını arttırırlar. Portakal suyu, domates suyu, baharat gibi besinler ise direkt olarak mukozayı rahatsız ederler. Alkollü içecekler ise hem AÖS basıncını düşürmekte hem de peristaltik aktiviteyi bozmaktadır. Açıkça tedavi programında diyet değişimi gerekli bir unsurdur.

            C.) Sigara: Reflü hastalarında sigara kullanımının bırakılması  distal ösofagustaki mukozal bariyerin kalitesini iyileştirirken reflü aşamalarının sıklığını da önemli ölçüde  azaltmaktadır.

            D.) İlaçlar: Alt özefajiyal basıncı düşürerek reflüyü arttıran ilaçlar arasında; NSAİİ, adrenerjik antagonistler, prostaglandinler, antikolinerjikler, nitratlar, diazepam, morfin, Ca+ kanal blokerleri sayılabilir.

            E.) Stres: Yapılan çalışmalar stresin reflüyü artırmayıp, reflünün sebep olduğu semptomları agreve ettiğini göstermektedir.

            F.) Obesite: Doktorlar reflü hastalarda hasta obes ise kilo kaybını tavsiye etseler de destekleyici veriler hala belirsizdir. Örneğin birçok çalışma normalden fazla kilo düşük alt ösofajiyal sfinkter basıncı arasındaki ilgiyi göstermede başarısız olmuştur. Sonuçlar belirsiz olsa da obes bir hastaya kilo vermeyi tavsiye etmek hastaya bir zarar vermeyecektir.

 

2-) Medikal Yönelim

            A. H2 Reseptör Blokerler: H2 antagonistleri günümüzde reflü hastalığı için tıbbi yöntemin temel taşlarından birisi olarak kabul edilmektedir. Klinik kullanımda olanlar cimetidine, ranitidine, famotidine nizatidindir. Bu ilaçların alışılagelmiş dozları 24 saat asit salgısını %60-70 azaltır. H2 antagonistleri arasında yapılan tarafsız denemelerde, tedavideki başarı oranları ve güvenlik spektrumları açısından fark saptanmamıştır. Kullanımlarındaki endişe verici boyut fenitoin, warfarin, teofilin gibi ilaçların hepatik metabolizmaların inhibe ederek plazma düzeylerini arttırmalarından kaynaklanır.

            B. Proton Pompa İnhibitörleri: H/K-ATP-az proton pompasına geri dönüşümsüz olarak bağlanarak etkili bir şekilde blokaj sağlarlar. Tahmini olarak bazal asit salgısının %90’ını engellerler. Proton pompa inhibitörleri H2 blokörlere karşı dirençli hastalarda daha yüksek bir efektivite gösterirler. Klinik kullanımda olanlar lapsaprazol, omeprazol, pantaprazoldür. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi omeprazolün sadece 4-8 hafta gibi kısa bir süre kullanımını önermektedir. İlaca yavaş cevap veren hastalarda 4 hafta daha ek kullanabileceğini belirtmektedir. Uzun süreli kullanımla ilgili endişeler bakteriyel üreme ve hipergastrineminin potansiyel sonuçları ile ilgilidir. Bu sonuçlar hipoklorhidri, gastrik bakteriyel kolonizasyon ve nitrozamin bileşiklerinin artışı ile ilgilidir. Ek olarak farelerde yapılan uzun dönem çalışmalarda gastrik enterokromoffin hücre hiperplazisi ve karsinoid tümör oluşumu gözlendi. Fakat Amerika dışında yaşayan ve 4 yıldan fazla proton pompa inhibitörü kullanan hastalarda bugüne kadar bu tür problemle hiç karşılaşılmadı.

            C. Prokinetik Ajanlar: Hafif reflü semptomlarını önlemede yararlı olup, gastroözefajiyal motilite ve sfinkter basınçlarını değiştirerek rol oynarlar. Betanakol, sisaprit gibi ajanlar kullanılabilir. Ciddi merkezi sinir sistemi yan etkileri vardır.

 

            Medikal tedavinin en az 6 ay sürdürülmesi önerilir.

 

3-) Cerrahi Tedavi

Komplikasyonların yokluğunda medikal tedavinin en az 6 – 12 ay kullanıldığı hastalarda tatmin edici bir yanıt alınamamışsa cerrahi tedavi alternatif olarak karşımıza çıkmaktadır. Cerrahi tedavide en sık kullanılan yöntem Nissen Fundiplikasyonudur.

 

TEDAVİ ALGORİTMASI

Tedavi 3 evrede düzenlenebilir;

Evre I:

a. Diyetin Düzenlenmesi: Yatmadan önce herhangi bir gıdayı yememek, içmemek, aşırı yemekten kaçınmak, düşük lipid içeren diyet, kızartılmış gıdalardan uzak durmak, çikolata, asitli yiyeceklerden mümkün olduğunca kaçınmak.

b. Yaşamın Düzenlenmesi: Yatak başının yükseltilmesi, tütün, alkolü terk etmek, sıkı kemerler kullanmamak vb.

Sıvı Antiasit: Her yemekten sonra ve yatarken olmak üzere güne 4 kez.

 

Evre II:

            Evre I +  Başlangıç Tedavisi H2 blokör 2x150 mg

                         Tedavi Yetmezliğinde H2 blokör 4x150-300 mg

                         +  Prokinetik ajan eklenebilir.

Evre III:

            Evre I (Antiasit hariç) + PPİ 2x20 mg

            = Fundiplikasyon

 

Sonuç olarak;

Gastroenteroloji’ye ve KBB’ye başvuran hastalar arasındaki farklar (GÖR ve LFR arasındaki farklar)

BULGULAR

GÖR

LFR

Endoskopik özefajit

+

-

Larengeal inflamasyon

-

+

 

DİAGNOSTİK ANORMALLİK

GÖR

LFR

Anormal özefajiyal radyografi

+

±

Özefajiyal pH monitoring

+

+

Farengeal pH monitoring

-

+

 

 

POZİSYON ÖZELLİĞİ

GÖR

LFR

Nokturnal

+

±

Dik pozisyonda

±

+

 

 

TEDAVİYE CEVAP

GÖR

LFR

Diyet / Yaşam değişikliği

+

±

H2 antagonistleri

% 85

% 65

PPİ

% 99

% 99

 

KAYNAKLAR

KBB Hastalıkları  ve Baş Boyun Cerrahisi, Onur Çelik 2002 S: 743-750

Otorinolaringoloji, John Jacop Ballenger, James B. Snow, Jr. 2000 S: 532-537

 utkb.edu/otoref/Grnds/ GERD-9902 Gastroösofhageal Reflux Disease and Otolaryngologic Manifestations, 1999

Gastroözofageal Reflü Sendromu, Doç. Dr. Serhat Bor

Türkiye’de Gastroözofajial Reflü, Prof. Dr. Hanefi Çavuşoğlu. S: 3-167

Bu site en iyi 1024x768 piksel çözünürlük, IE 5+ tarayıcı ve yüksek renkte izlenir

Tasarım Dr.Oğuz BASUT ©2003