Kanserle
mücadele tıp tarihinin en zorlu uğraşlarından biri olmuştur. Günümüzde
eskiye oranla çok daha fazla bilgiye ve teknik imkanlara sahip olmamıza
rağmen kanser, halen en sık ölüm nedenleri arasındadır. Kanserle mücadele
edebilmek için bu hastalığın tedavisi ile olduğu kadar
epidemiyolojisi ve etyolojik faktörleri üzerinde de durulmalıdır. Bugüne
kadar yapılan çalışmalarda birçok etyolojik faktör bulunmuşsa da baş-boyun
kanserleri için en önemli etyolojik faktörler tütün ve alkoldür. Bu
etyolojik faktörlerin neredeyse tamamı çeşitli önlemlerle günlük yaşamdan
elimine edilebilir niteliktedir, ancak sosyal ve ekonomik şartlar
nedeniyle bunların ortadan kaldırılabilmesi günümüze kadar mümkün
olmamıştır. Bu nedenle kanserin başka yöntemlerle önlenmesi düşüncesi
ortaya atılmış ve "chemoprevention" son yıllarda üzerinde
en fazla çalışılan konulardan biri olmuştur.
Chemoprevention hakkında ayrıntılı tartışmaya girmeden önce
kanser ve karsinogenesis hakkında bazı
temel bilgileri hatırlatmak faydalı olacaktır.
HÜCRE
SİKLUSU VE KARSİNOGENESİS
Tümör hücreleri de
dahil olmak üzere tüm hücreler mitoz ile çoğalır. Ancak bu çoğalma
normal hücrelerde genetik olarak kodlanmış, çok duyarlı bir kontrol
mekanizmasına sahiptir
Hücre siklusu 4 dönemdir:
1-
G1 (Post-Mitotik Dönem): Hücrede DNA sentezi olmaz. Aktif protein, lipid
ve polisakkarid metabolizması ve RNA sentezi yapılmaktadır.
2-
S (Sentetik Faz): DNA sentezi başlar. RNA sentezi devam eder, protein
sentezi maksimuma çıkar.
3-
G2 (Post-Sentetik Dönem): DNA sentezi durur, hücrenin protein sentezi G1
dönemindeki kadardır.
4-
M (Mitoz): Hücre ikiye bölünerek iki yavru hücre meydana getirir.
Hücrede
mutasyonların en sık ortaya çıktığı dönemler S ve G2
fazlarıdır. S fazı ne kadar uzun sürerse mutasyon şansı da o
kadar artar.
İnsan
vücudundaki hücrelerin bir kısmının mitoz potansiyeli mevcutken bir kısmında
bu potansiyel yoktur, ölen hücrelerin yerine hiç bir şekilde yenisi
gelemez. Mitoz yapabilen hücrelerin de bu kapasiteleri sınırlıdır ve
sonsuza kadar devam etmez. İşte hücrelerdeki bu programlı ve
fizyolojik yaşlanma ve ölüm mekanizmasına “Apoptozis” denir. Bu
mekanizmanın bozulması kanser oluşumunun temelidir.
Kanser
oluşumunun temelinde ölümcül olmayan genetik hasar yatar. Bu hasarın
temel hedefi iki normal düzenleyici gen grubudur: proto-onkogenler ve tümör
süpre eden genler. Bu iki genin herhangi birinde ortaya çıkan mutasyon
normal hücrenin kanser hücresi haline dönüşmesine neden olur.
Proto-onkogenlerin
ve tümör süprese edici genlerin kanser oluşumundaki rolü şu şekilde
özetlenebilir:
Proto-onkogen
> Hücre büyümesi ve çoğalması
v
Tümör süprese edici genler
Onkogen
> Hücre büyümesi ve çoğalması
Proto-onkogen
> Hücre büyümesi ve çoğalması
Tümör süprese edici gende mutasyon
Proto-onkogenlerin
mutant allellerinin dominant olduğu kabul edilir, çünkü normal eşlerinin
bulunmasına rağmen malign transformasyona neden olabilirler. Oysa tümör
süprese edici genlerin malign
transformasyona neden olabilmesi için her iki allelinin de hasar görmesi
gereklidir.
Günümüzde
kabul edilen görüşe göre karsinogenesis çok basamaklı bir süreçtir.
Normal bir mukozal hücrenin bir baş-boyun yassı epitel hücreli
karsinoması haline dönüşmsi için 7-10 mutasyonun oluşması gerektiği
saptanmıştır. Malign bir neoplazm aşırı büyüme, lokal invazivlik,
metastaz oluşturma yeteneği gibi birçok fenotipik özelliğe sahiptir.
Bu
yeteneklerin kazanılması kabaca 3 aşamada olur :
1-
Initiation: Karsinojene maruz kalınmasından kısa bir süre sonra DNA'da
ortaya çıkan kalıcı değişikliği ifade eder.
2-
Promotion: Fenotipik anormallikler ortaya çıkana kadar DNA'daki hasarın
artmasına yol açan basamak(ları) ifade eder.
3-
Progresyon: İnvazyon ve metastaz yapma yeteneğinin ortaya çıkmasıyla
karakterize progresif fenotipik değişikliklerin (kanserin) ortaya çıkmasıdır.
Karsinojen
maddeler etkili oldukları aşamaya göre kendi aralarında ayrılırlar (initiator,
promoter, vs). Initiation safhası olmadıkça promoter maddeler malign
transformasyona neden olamaz. Initiation safhası irreversible olmasına
rağmen promotion safhası özellikle erken dönemlerde reversible'dır.
Initiation
aşamasının genellikle DNA'da ortaya çıktığı kabul edilse
de, bu ilk aşama RNA'da veya bunların ürünü olan enzimlerde /
proteinlerde de ortaya çıkabilir. Laboratuvar deneylerinde anti-oksidanlar,
flavonlar, halojene hidrokarbonlar, bazı polisiklik aromatik
hidrokarbonlar, anti-inflamatuar steroidler, prostaglandin sentez inhibitörleri
gibi bazı ajanlar initiation safhasında etkili bulunmuşlardır. Bu
ajanlar karsinojen metabolizmasını etkileyerek (detoksifikasyonunu arttırarak
veya aktivasyonunu azaltarak), karsinojenin hücreye bağlanmasını
engelleyerek veya hedef hücrenin büyümesini ve çoğalmasını süprese
ederek etki gösterir. Bugüne kadar yapılan araştırmalara rağmen bu
anti-initiator ajanların kanser üzerine henüz bir etkisi saptanamamıştır.
Promotion
ile progression safhaları arasındaki ayırım net değildir ve promotion
sırasındaki biyokimyasal ve morfolojik değişikliklerin bir kısmı
progression sırasında da devam eder. Initiation aşamasına etkili bazı
ajanlar (örneğin anti-oksidanlar) aynı zamanda promotion aşamasına da
etkilidir (bu aşamada ortaya çıkan serbest radikalleri temizlerler). Ayrıca anti-inflamatuar
steroidler, prostaglandin sentez inhibitörleri, proteaz inhibitörleri,
siklik nükleotidler, yağdan fakir ve kalorisi düşük diyet gibi ajan
veya faktörler promotion aşamasına etkilidir. Retinoidler gibi hücresel
diferansiasyonu arttıran ajanlar malign transformasyona direnç gösterir
ve karsinogenezisin progresyon aşamasında kullanılabilirler.
KANSER OLUŞUMUNUN
ÖNLENMESİ (ANTİKARSİNOGENEZİS )
Kanser
oluşumu 3 şekilde önlenebilir :
1- Primer önleme: Kanser oluşumunu önlemek ya da azaltmak amacıyla,
kanser oluşumuna neden olan faktörlerin belirlenmesi ve ortadan kaldırılmasıdır.
Aslında insanlar günlük yaşamda birçok karsinojene maruz
kalmasına rağmen insan genomunun (DNA) esnekliği, tamiri veya immun
cevaplar yoluyla kanser gelişimi büyük ölçüde önlenir. Ancak bu
mekanizmaların yetersiz kaldığı durumlarda kanser ortaya çıkar.
Karsinojenlerin birçoğu günlük yaşamımızın bir parçasıdır.
Kültürel ve ekonomik nedenlerle bunları elimine etmek imkansızdır. Örneğin
son yıllarda tüm dünyada sigara karşıtı kampanyalar düzenlenmesine
rağmen sigara içiciliği çok yaygındır.
İş şartları (asbestosis), beslenme alışkanlıkları (aflatoksin)
veya yaşamsal alışkanlıklar (sigara) gibi nedenlerle
yüksek risk altında bulunan gruplar primer önleme çalışmalarının
asıl hedefidir.
2- Sekonder önleme: Karsinogenezisin erken aşamalarını
etkileyen ajanların kullanılmasıdır.
3- Tersiyer önleme: Premalign değişiklikler de dahil olmak üzere,
karsinogenezisin geç aşamalarını durduran veya tersine
çeviren ajanların kullanılmasıdır.
Primer önlemenin yukarıda belirtilen nedenlerden dolayı çok güç
olması sekonder ve tersiyer önleme yöntemlerinin önemini arttırmaktadır.
Chemoprevention hem sekonder hem de tersiyer önleme amacıyla
uygulanabilir.
CHEMOPREVENTION
(TANIM)
Spesifik
besin maddeleri veya diğer kimyasal maddelerin karsinogenesis sürecinin
süpresyonu veya geri çevrilmesi ve invazif kanserin gelişiminin
engellenmesi amacıyla kullanılmasıdır (Lippman et al.,1994)
Organizmayı
tahrip ve invaze eden mutant klonların gelişimine karşı organizmayı
koruyan intrinsik fizyolojik mekanizmaları güçlendiren ajanların
kullanılmasıdır. (Sporn, 1979)
Doğal
veya sentetik maddelerin (A Vitamini, Retinoidler,Antioksidanlar,v.s.)
kullanılması ile karsinogenezis sürecinin inhibisyonu veya sona
erdirilmesidir.(Snow, 1996)
CHEMOPREVENTION
AMACIYLA KULLANILAN AJANLAR VE KLİNİK ÇALIŞMALAR
Chemoprevention
amacıyla birçok farklı ajanla çalışmalar yürütülmektedir. Ancak
üst aerodigestif traktus kanserlerinin önlenmesinde A Vitamini ve türevleri,
anti-oksidanlar, araşidonik asit metabolizması inhibitörleri ve
prostaglandin inhibitörlerinin diğer ajanlardan daha fazla yeri vardır.
Chemoprevention
amacıyla kullanılması planlanan ajan aşağıdaki özelliklere sahip
olmalıdır :
-
Verilecek ilacın toksisitesi minimal olmalıdır,
-
Kullanımı kolay olmalıdır,
-
Ucuz olmalıdır,
-
Kolaylıkla bulunması ve satın alınabilmesi mümkün olmalıdır,
-
Karsinogenezisin promotion aşamasına etkili olmalıdır.
A
VİTAMİNİ, RETİNOİDLER VE KAROTENOİDLER
A
Vitamininin insan sağlığı üzerindeki etkileri Xeroftalmi’nin ve
gece körlüğünün A Vit. eksikliği nedeniyle ortaya çıktığının
anlaşılmasından sonra araştırılmaya başlanmıştır.
Hayvanlar
A Vit. sentezleyemez ancak birçok besin maddesinde bol miktarda bulunur
ve normal beslenen kimselerde A Vit. eksikliği ortaya çıkmaz. Ancak yüksek
oranda alkol ve sigara tüketimi (birlikte) vücuttaki A Vit. depolarının
azalmasına neden olur.
A
Vitamininin ve retinoidlerin fazla miktarlarda alınması, ciltte eritem
ve deskuamasyona, karaciğer bozukluğuna, hiperlipidemiye ve kemiklerde
remodeling'e neden olur. Ayrıca retinoidler yüksek düzeyde
teratojeniktir ve multiple konjenital anomalilere neden olur.
Vitamin
A (retinol) görmek için gerekli bir pigmenttir, ayrıca epitelial büyüme,
diferansiasyon ve insanların üreme fonksiyonunun devamı için
gereklidir.
Retinoidler
1000’den fazla doğal ve sentetik A Vit. analoğuna verilen bir addır.
Ancak retinoidler görme üzerine etkisizdir, asıl etkileri epitelial büyüme
ve diferansiasyon üzerinedir.
Karotenoidler
bitkisel pigmentlerdir. Bazıları vücutta Vit-A’ya dönüştürülür,
bazıları da dönüştürülmeden direkt etki gösterir. Vit-A’nın ve
retinoidlerin tersine karotenoidler son derece düşük toksisiteye
sahiptir ve hiçbir belirgin metabolik etkileri yoktur. Karotenoidlerin
bazıları pro-vitamin A etkilerinden bağımsız olarak antikarsinojenik
aktiviteye sahiptir.
Vit-A
içermeyen diyetle beslenen hayvanların respiratuar traktuslarında,
peri-okuler glandların ve tükrük
bezlerinin sekratuar epitelinde metaplastik değişikliklerin ortaya çıktığı
saptanmıştır. Benzer şekilde genito-üriner ve gastro-intestinal
traktus epitelinde de metaplazi saptanmıştır. Birçok hayvan deneyinde,
Vit-A’dan yoksun diyetle beslenen hayvanların karsinojenlere maruz kaldığında
kanser ve premalign lezyon gelişimi sıklığında artma olduğu gözlenmiştir.
Doğal
retinoidler diyetle alındığında karaciğerde hızla metabolize
olurlar, bu nedenle yüksek doku düzeylerinin sağlanması için çok yüksek
dozda alınmaları gerekir. Bu zorluğun üstesinden gelmek için karaciğerde
metabolize olmayan sentetik retinoidler üretilmiştir. Ayrıca molekül
yapıları daha da değiştirilerek anti-kanser etkileri de daha fazla
olan retinoidler elde edilmiştir.
600’den
fazla doğal karotenoid vardır. Diyetle alındıktan sonra bazı
karotenoidler ince barsakta Vit-A’ya dönüştürülür, bazıları da
değişmeden absorbe edilir ve şilomikronlara inkorpore olarak lenf ve
serum dolaşımına girer. Karotenoidlerin absorbsiyonu vücuttaki Vit-A
ve protein düzeyine bağlıdır.
Retinoidlerin
etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır ancak gen ekspresyonunu
kontrol ettikleri düşünülmektedir. Örneğin retinoik asitin nöroblastoma
hücrelerinde N-myc onkojeni ekspresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir.
Retinoidlerin
spesifik peptid growth faktörleri ve bunların membran reseptörleri üzerinde
modülatör etki gösterdiği saptanmıştır. Retinoik asit, muhtemelen
epidermal growth faktör (EGF) reseptörüne ait mRNA sentezini arttırarak,
duyarlı hücrelerde EGF reseptörlerinin sayısını arttırır. Farklı
hücre kültürlerinde EGF reseptör stimülasyonu hücre
proliferasyonunu arttırabilir veye azaltabilir.
Retinoik
asitin iyi diferansiye YEH Ca. hücre kültürlerinde büyümeyi inhibe
ederken kötü diferansiye YEH Ca. hücre kültürlerinde büyümeyi kısmen
stimüle ettiği gösterilmiştir.
Pro-Vitamin
A aktivitelerine ek olarak, karotenoidler, hücresel hasara yol açan
serbest radikalleri inaktive ederek hücreyi oksidatif stresten korurlar.
Ancak serbest radikal reaksiyonları metabolizmanın önemli bir
komponentidir ve vital peroksidatif olaylar ile aşırı olanlar arasındaki
dengenin bozulmamasına dikkat edilmelidir.
HAYVAN
DENEYLERİ
Birçok
farklı hayvan tümör modelinde retinoidlerin çoğunun tümörde
gerilemeye neden olduğu, bazılarında da etkili olmadığı saptanmıştır.
Ancak bu çalışmalar arasında seçilen retinoid, doz, veriliş zamanı,
uygulanan karsinojen farkı gibi nedenlerle birbiriyle uyumlu sonuçların
elde edilememiş olması ihtimali yüksektir.
Karotenoidler
de birçok hayvan deneyinde kullanılmış ve başarılı sonuçlar elde
edilmiştir. Ancak hiçbir deneyde bu sonucun direkt etkiden mi, yoksa
retinoidlere dönüşerek mi ortaya çıktığı araştırılmamıştır.
Hem
invitro hem de invivo çalışmalarda, retinoidin kesilmesinin hemen arkasından
ilacın kemopreventif etkisinin kaybolduğu saptanmıştır. Bu gerçek
insan deneylerinde de önemli bir dezavantajdır, çünkü devamlı
etkinin sağlanabilmesi için ilacın da devamlı kullanılması
gereklidir.
Ayrıca
retinoidlerin teratojenik etkisinin yanında, bazı deneysel çalışmalarda
tümör insidansını arttırdıkları saptanmıştır.
EPİDEMİYOLOJİK
BULGULAR
Birçok
epidemiyolojik çalışma Vit-A alımı ile kanser insidansı arasında
ilişki olduğunu göstermiştir. Vit-A’nın bol miktarda alımı ile
birçok kanserin insidansı arasında ters orantı bulunmasına rağmen,
gastrointestinal ve prostat kanserlerinin Vit-A alımı ile arttığı
saptanmıştır.
Epidemiyolojik
çalışmaların sonunda diyetle alınan Vit-A türevlerinin hangisinin
kanser oluşumunu önlemede etkili olduğu araştırılmamıştır. Ancak
son zamanlarda yapılan çalışmalarda bu etkinin retinoidlerden çok
karotenoidlere bağlı olduğu saptanmıştır. Antioksidan özelliklerinden
dolayı betakaroten hem initiation, hem de promotion safhalarına etkili
olurken, retinoidler promotion ve progresyon safhalarına etkilidir.
Retinoidler gibi anti-promoting ajanların etkili olabilmesi için diyetle
devamlı alınmaları gerekir.
ÜST
AERODİGESTİF SİSTEM KANSERLERİNDE KLİNİK ÇALIŞMALAR
Baş-boyun
kanserlerinde chemoprevention temel olarak 2 amaçla uygulanır :
1-
Premalign lezyonların, malign lezyonlara dönüşmesini engellemek,
2-
Bir baş-boyun kanserinin başarılı tedavisinden sonra 2. primerlerin
gelişmesini engellemek.
İkinci
primer tümörlerin gelişmesi “field carcinogenesis” konsepti ile açıklanabilir.
Bu görüşe göre üst aerodigestiv tractus mukozasının tamamı
karsinojenlere (özellikle
sigara ve alkol) maruz kaldığından tüm mukoza anormal ve “prekanseröz”dür.
Baş-boyun kanserlerinden sonra %15-30 oranında (veya yıl başına %3
oranında) 2.primerlerin geliştiği bilinmektedir.
Epidemiyolojik çalışmalar ve hayvan deneyleri sonucunda ortaya
konan Vit-A, karotenoidler ve retinoidler ile kanser gelişimi arasındaki
ilişki üst aerodigestif sistem kanserli veya premalign lezyonlu
hastalarda çalışmalar yapılması için temel oluşturmuştur.
Oral
premalign lezyonlar field carcinogenesis olayının göstergeleridir ve bu
lezyonların bulunduğu yerlerde invaziv kanser gelişebileceği gibi,
aerodigestif traktusun başka bir yerinde de kanser gelişebilir. Bu
nedenle oral premalign lezyonlarda gelişecek regresyonlar üst
aerodigestif traktus kanserlerinin önlenmesi için kullanılan ajanların
önleyici aktivitelerinin göstergesi olarak kullanılabilir. Ayrıca
eksfoliye olan buccal mukoza hücrelerinin içerdikleri micronucleus’ların
yoğunluğu bu hücrelerdeki DNA hasarının bir göstergesidir ve hücrelerin
bu bakımından incelenmesi de bu ilaçların etkinliğinin gösterilmesi
için kullanılabilir.
1968’de
Pindborg oral lökoplakide topikal isotretinoin kullanımı ile 5 hastadan
1’inde regresyon sağlanmıştır.
1983’de
Shah gene aynı yolla 11 hastanın 9’unda klinik cevap elde etmiştir.
1978’de
Koch randomize klinik bir çalışmada trans-retinoik
asit, isotretinoin ve etretinate’i karşılaştırmış, her üç
ilaçlada iyi klinik cevaplar almış ve en etkili olarak da etretinate (
22/24 klinik cevap ) bulunmuştur.
Laringial
papillamatosis’de isotrerinoin ve etretinate ile yapılan çalışmalarda
da başarılı sonuçlar alınmış ve özellikle etretinate ile 42 hastanın
39’unda klinik cevap elde edilmiştir.
1987
yılında Stich ve arkadaşları Filipin Adaları’nda hint fındığı
çiğneme alışkanlığı olan ve oral kavite kanserine yakalanma riski yüksek
olan grupta bir çalışma yapmışlardır. Bu hastaların eksfoliye olan
buccal mukoza hücreleri içerdikleri micronücleuslar açısından
incelenmiş ( micronükleusların DNA hasarı sonrası ortaya çıktığı
ve oral kanser gelişimine işaret edebileceği düşünülmektedir ) ve
Vit-A ve betakarotenden zengin diyetle beslenmeden sonra bu
micronucleusların sayısında azalma saptanmıştır.
Bugüne
kadar yapılmış olan birçok çalışmada karotenoidlerin ve/veya A
vitamininin oral premalign lezyonlar üzerinde az veya çok etkisi gösterilmiştir.
Ancak bu çalışmalar plasebo kontrollü değildir, ayrıca lökoplakilerin
spontan regresyon gösterebildikleri de unutulmamalıdır. Şimdiye kadar
karotenoidlerle ilgili yalnızca iki plasebo kontrollü çalışma yayınlanmıştır.
1988 yılında Stich tarafından
yapılan çalışmada oral premalign lezyonlarda beta-karoten + retinol
ile %27,5; yalnızca beta-karuten ile %14,8; plasebo ile %3 tam remisyon
sağlanmıştır (p<0.05). Zaridze ve arkadaşları tarafından yapılan
başka bir çalışmada retinol + beta-karoten ve E vitamini kullanılmış
ve plasebo ile karşılaştırıldığında bu kombinasyonun oral lökoplaki
prevelansında zalmaya neden olduğu saptanmıştır. Bu çalışmalar
beta-karotenin oral premalign lezyonlar üzerindeki etkisini gösterse de
daha çok sayıda ve daha uzun takip süreli çalışmalara ihtiyaç vardır.
Oral
premalign lezyonların tedavisi için yapılan çalışmalarda retinoidler
daha sıklıkla kullanılmıştır.
1986’da
Hong ve arkadaşları 45 oral lökoplakili hastanın tedavisinde 13-cis-retinoik
asit ve plasebo kullanmışlar, 3 aylık tedavi sonrasında retinoid
grubundaki hastaların lezyonlarında % 67 küçülme ve displazinin şiddetinde
% 54 azalma saptamışlardır. Oysa plasebo grubundaki hastaların %
10’unun lezyonları küçülürken, displazide azalma oranı da % 10
bulunmuştur. Ancak ilaç dozuna bağlı olarak yüksek oranda toksik
etkiler saptanmış ve tedavinin kesilmesinden sonraki 6 ay içinde
hastaların % 56’sında (9/16) rekürrens görülmüştür.
1993
yılında Lippman ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada
hastalara başlangıçta 3 ay süreyle 13-cis-retinoik asit verilmiş (1,5
mg/kg/gün), daha sonra bu tedaviyle cevap alınan hastalara da düşük
doz (0,5 mg/kg/gün) 13 cRA veya beta-karoten (30 mg/gün) ile 9 aylık
idame tedavisi uygulanmıştır. İlk 3 aylık dönem sonunda hastaların
%55’inde lezyonlar tedaviye cevap vermiş veya stabil kalmıştır. Bu
hastalara uygulanan idame tedavisi sonrası 13 cRA verilenlerin %8’inde;
beta-karoten verilenlerin ise %55’inde lezyonlar progresyon göstermiştir.
Çalışmanın sonucunda idame tedavisi için 13 cRA’in beta-karotene üstün
olduğu kararına varılmıştır.
Halen
Milan Kanser Enstitüsü’nde devam etmekte olan bir çalışmada oral
premalign lezyonların tam rezeksiyonundan sonra hastalara 52 hafta süreyle
Fenretinide verilmektedir. Henüz sonuçlanmamış olan bu çalışmada
tedaviyi tamamlayan 153 hastanın değerlendirilmesinde, fenretinide
alanlarda %6 başarısızlık (rekürrens veya yeni lezyon), kontrol
grubunda %30 başarısızlık saptanmıştır.
Baş-boyun
malign hastalıklarında retinoidlerin kullanımı ile ilgili çalışmalar
da vardır. Hong tarafından yapılan çalışmada evre I-IV (Mo)
hastalara cerrahi ve/veya radyoterapi sonrası 12 ay süreyle 13 cRA veya
plasebo verilmiştir. 32 aylık takip sonrasında survival veya primer
hastalığın rekürrensi (lokal, rejyonel veya uzak) bakımından gruplar
arasında fark bulunamamış, ancak retinoid alan hastalarda ikinci primer
tümörlerin daha az geliştiği (%4’e karşılık %24) saptanmıştır.
Bolla
ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada 316 hastaya evre I-III
oral kavite / orofarinks tümörlerinin tedavisinden sonra ilk ay 50 mg/gün
ve daha sonra 2 yıl süreyle 25 mg/gün etretinate veya plasebo verilmiştir.
Ortalama 41 aylık takip sonrası her iki grupta da benzer oranlarda
ikinci primer tümörler gelişmiştir.
Günümüzde
halen devam etmekte olan birçok çok-merkezli çalışma vardır. Bu çalışmalarda
farklı retinoidler veya beta-karoten kullanılmaktadır. Önümüzdeki yıllarda
bu çalışmaların da sonuçları yayınlanacaktır.
Tüm
bu bahsedilen çalışmalar beta-karotenin baş-boyun premalign lezyonları
üzerindeki olumlu etkisini gösterse de iki çalışmanın sonuçları bu
konuda uyarıcı niteliktedir. Finlandiya’da 50-69 yaşları arasındaki
sigara içen (ortalama 1 paket/gün, 36 yıl süreyle) 29,133 erkek ile
yapılan bir çalışmada deneklere 5-8 yıl süreyle beta-karoten (20 mg/gün);
alfa-tokoferol (50 mg/gün); bu iki ilacın kombinasyonu veya plasebo
verilmiştir. Ancak umulmadık bir biçimde beta-karoten alan (yalnız başına
veya alfa-tokoferolle kombine olarak) deneklerde plasebo alanlardan %18
daha fazla akciğer kanseri gelişmiş ve bu hastalarda %8 daha yüksek
mortalite saptanmıştır. Diğer majör kanserlerin insidanslarında bir
değişiklik saptanmamıştır.
Çok-merkezli
bir çalışma olan CARET de umulmadık sonuçlar nedeniyle
planlanandan yaklaşık 2 yıl önce sonlandırılmıştır. Bu çalışmada
sigara içicileri veya asbest işçilerine beta-karoten (30 mg/gün) +
retinol (25,000 IU/gün) veya plasebo verilmiştir. Bu çalışmada da
Finlandiya’da yapılan çalışmayla uyumlu olarak beta-karoten alan
hastaların %28 daha fazla akciğer kanserine yakalandığı ve total
mortaliteninde arttığı saptanmıştır.
Amerika’da
22.071 erkek üzerinde yapılan bir çalışmada deneklere beta-karoten
veya plasebo verilmiş ve bunların kanser veya kardiyovasküler hastalık
gelişimi üzerine olumlu yada olumsuz bir etkisi saptanmamıştır. Ancak
diğer iki çalışmadan farklı olarak bu çalışmadaki
deneklerin yalnızca % 11’i sigara içicidir.
Bu
çalışmalar sonucunda aktif sigara içicilere beta-karoten uygulanımı
sırasında dikkatli olunması gerektiği düşünülebilir.
ANTİ
- OKSİDANLAR
N-asetil
sistein, BHT (gıda koruyucu), beta-karoten, C vitamini, E vitamini ve
selenyum anti-oksidan etki göstererek kanser insidansını
azaltabilirler. Birçok deneysel çalışmada anti-oksidanların, anti-karsinojenik
etkileri gösterilmiş olmasına rağmen invivo çalışmalarda bu ajanların
belirgin bir yararı saptanmamıştır. Bu ajanların birlikte kullanılınca
sinerjistik etki gösterdiği yönünde bulgular vardır.
C
VİTAMİNİ
Birçok
hayvan C vitamini sentezleyebilirken insanlarda bu yetenek yoktur.
Askorbik asit mikrozomal elektron transportunda, steroid hormonlarınki de
dahil olmak üzere hidroksilasyon
reaksiyonlarında tirozin metabolizmasında ve bağ dokusu, özellikle
kollajen metabolizmasında rol alır.C vitamininin koagülasyonda da rolü
vardır. Bunlara ek olarak bazı ilaçların ve karsinojenik bileşiklerin
detoksifikasyonunda da rolü olduğu sanılmaktadır. Birçok bileşiğin
detoksifikasyonunda rol almasına rağmen C vitamini gastrointestinal
absorbsiyonu arttırarak kurşun ve civa içeren bileşiklerin
toksisitesini arttırabilir.
C
vitamininin invivo olarak nitrit iyonlarını temizleyerek nitrozamin oluşumunu
önlediği gösterilmiştir. Kolon kanseri açısından riskli dietle
beslenenlerde C ve E vitaminlerinin birlikte kullanımı ile gaitanın
mutajen içeriğinin azaltılabildiği saptanmıştır.
C
vitamini veya bu vitaminden zengin taze meyvelerin bol miktarda tüketilmesinin
özefagus, mide, oral kavite, larinx ve serviks kanserlerinin sıklığında
azalmaya neden olduğu ancak akciğer, meme veya kolorektal kanserlerin sıklığında
değişiklik olmadığı saptanmıştır. Prostatla ilgili üç çalışmada
C vitamini takviyesi ile prostat kanseri sıklığının artmış olması
dikkat çekicidir.
E
VİTAMİNİ
Tokoferoller
denilen birkaç grup bileşik topluca E vitamini olarak adlandırılır.
Besin değerinin yanında anti-oksidan özelliği belirgindir. Heme
sentezi, ilaç metabolizması gibi birçok fizyolojik fonksiyonun
enzimatik aktivasyonu için gerekli bir maddedir.
a
- tokoferol gastrointestinal nitrozamin yapımını azaltabilir. Sigara içine
katıldığında, sigara dumanındaki nitrozodimetilamin formasyonunu
azaltır. E vitamininden fakir dietle beslenme özellikle oksidan gazların
ve kurşunun toksisitesini arttırır.
Anti-oksidan
özelliğinden dolayı DNA’nın
peroksidatif hasarından kaynaklanan karsinogenezisi önleyebilir.
Kromozomal kırıkları anti-oksidan etkisiyle önlediği gösterilmiştir.
SELENYUM
İnsan
yaşamı için gerekli eser elementlerden biridir. Yoksunluğunda
“Keshan Sendromu” (nekrotik kardiomyopati) ve iskelet kaslarında
dejenerasyonla karakterize “Beyaz Kas Hastalığı”
ortaya çıkar. Selenyum glutatyon peroksidaz aktivitesi için
gereklidir. Glutatyon peroksidaz, hidrojen peroksiti metabolize eder ve
anti-oksidan savunma sisteminin temelidir. Bu enzimin aktivitesi kan
selenyum seviyesiyle koreledir.
Selenyumla
yapılan çeşitli hayvan tümör deneylerinde uygulanan karsinojenin
tipine, verilen selenyum dozuna ve preperatına, karsinojenin ve
selenyumun uygulanış zamanına, deney hayvanının türüne, yaşına,
cinsiyetine ve primer tümörün yerleşim yerine göre farklı cevaplar
elde edilmiştir.
İnvitro
çalışmalarda selenyumun duyarlı hücrelerde proliferasyonu inhibe ettiği
gösterilmiştir. Selenyumun, prekarsinojenlerin, bariz karsinojenler
haline dönüşmesini sağlayan enzimatik reaksiyonları inhibe ettiği düşünülmektedir.
Selenyum ayrıca karsinojenlerin detoksifikasyonunu arttırarak kromozomal
hasarıda önleyebilir. Selenyumun, karsinogenezisin,
initiation ve promotion safhalarını inhibe ettiğini ve hedef hücrelerde
proliferasyon hızını düşürdüğünü gösteren bulgular vardır.
Selenyumun,
sigara dumanındaki mutajenik ve karsinojenik aktiviteyi azalttığı düşünülmektedir.
Akciğer kanseri insidansının yüksek olduğu ülkelerde üretilen tütünün
selenyum konsantrasyonunun, akciğer kanseri insidansının daha düşük
olduğu ülkelerde üretilen tütüne göre daha düşük olduğu saptanmıştır.
Baş-boyun
kanserli hastalarda glutatyon peroksidaz seviyeleri düşük olduğundan
bu hastalarda anti-oksidan savunma mekanizmalarının serbest radikallere
karşı defektif veya yetersiz olduğu düşünülmektedir.
Hollanda’da,
10.000’den fazla insan üzerinde yapılan bir çalışmada, özellikle düşük
retinol, tokoferol ve selenyum seviyeli erkeklerin, bu maddelerin
takviyesi ile daha düşük oranda kansere yakalandığı saptanmıştır.
N
- ASETİL SİSTEİN
Bu
ajanın mukolitik ve anti-oksidan etkileri uzun süredir bilinmektedir.
Asetominofen zehirlenmesi sonrası karaciğer hasarının önlenmesi ve
ifosfamid’in üriner sistem üzerindeki zararlı etkisinin önlenmesi
amacıyla uzun süredir kullanılmaktadır. N-asetil sistein, intrasellüler
glutatyonun prekürsörüdür ve karaciğerde glutatyon S-transferaz
aktivitesini belirgin olarak arttırır. Bu aktivite, ajanın anti-oksidan,
anti-karsinojenik ve anti-mutajenik etkilerinin temelidir.
N-asetil
sisteinin, bakteriyel test sistemleri üzerindeki antimutajenik etkisi gösterilmiştir.
Farelerde, etil karbamat ile oluşturulrn akciğer tümörlerinin N-asetil
sistein takviyesi ile etkin biçimde önlendiği saptanmıştır. Ajanın,
karsinogenezisin initiation safhasına etkili olduğu düşünülmektedir.
Uzun
zamandır kronik akciğer hastalarında mukolitik olarak kullanılan bu
ajanın, sigara içicilerde, kanser oluşumunu engelleyerek, ek bir yarar
sağlayabileceği düşüncesi çarpıcıdır.
KAYNAKLAR
1-Goodwin
Jarrard W.,Jr., Premalignancy and Chemoprevention, in Proceedings of 4th
International Conference on Head and Neck Cancer, SNHS and ASHNS,
Pittsburgh,1996; pp:618-624
2-
Mayne S.T., Retinoids and Carotenoids in Head and Neck Cancer
Chemoprevention, in Proceedings of 4th International Conference on Head
and Neck Cancer, SHNS and ASHNS, Pittsburgh, 1996; pp:625-632
3-
Snow Gordon B., et al., Risk Factors Predicting Second Primary Cancers, in
Proceedings of 4th International Conference on Head and Neck Cancer, SHNS
and ASHNS, Pittsburgh, 1996; pp:639-644
4-
Fallon Barbara G., Chemoprevention of Second Malignancies in Patients with
Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck, in Multiple Primary Tumors
in the Head and Neck, eds. de Vries N., Gluckman J. L., Thieme Medical
Publishers Inc. New York,
1990; pp: 30-54
5-
Lippman Scott M., et al., Comparison of Low-Dose Isotretinoin with Beta-Carotene
to Prevent Oral Carcinogenesis. The New England Journal of Medicine 1993;
328: 15-20
6-
Basut Oğuz, Baş-Boyun Ca.'larında İmmünoloji, Genetik ve Tümör
Marker'ları, UÜTF Seminer Notları, 1996. |