BİRDEN FAZLA ANTİBİYOTİK İLE TEDAVİ İLKELERİ

         Genellikle birçok enfeksiyon hastalığı tek bir antibiyotik ile tedavi edilebilir. Bununla birlikte, endike olmadığı durumlarda bile güvenlik duygusu için antibiyotik kombinasyonlarına başvurma sık rastlanan bir uygulamadır. Antibiyotik kombinasyonlarının böyle gelişigüzel kullanılması, beraberinde istenmeyen sonuçları da getirmektedir. Bu nedenle, kombinasyon tedavisinin endikasyonları iyi belirlenmeli, üstünlüklerinin yanı sıra dezavantajları da bilinmelidir.

         İki antimikrobiyal ajan kombine edildiğinde bakteriye karşı invitro olarak başlıca üç etki izlenir.

         1.Addidif Etki: Kombinasondaki ilaçların etkisi, bu ilaçların tek tek kullanıldığında gözlemlenen etkilerin toplamına eşittir.

         2.Sinerjistik Etki: İncelenen ilaçların kombine etkisi, bu ilaçları tek tek uygulandığında elde edilen etkilerin toplamından fazladır.

         3.Antagonistik Etki: Kombinasyonun etkisi, ilaçlar tek tek uygulandığında saptanan etkilerin toplamından düşüktür.

         Antibiyotik kombinasyonunun etkisi in-vitro olarak "checkerboard" yöntemiyle araştırılır. Sinerjizm amacıyla sadece iki ilaç kullanıyorsa "time-kill" eğrileri, klinikte izlenen yanıta en uygun sonucu verir.

         Kombinasyon Tedavisinde Amaçlar

         1.Geniş Spektrum

         Antibiyotik kombinasyonlarının en sık uygulanma nedeni geniş spektrumlu tedavi sağlanmasıdır. Hastada yaşamı tehdit eden bir enfeksiyon varlığında, klinik ya da mikrobiyolojik olarak etken mikroorganizmanın gösterilmesinden önce antibiyotik tedavisi başlanması gerekiyorsa, olası etkenleri kapsayacak amtimikrobiyal spektrum tek bir antibiyotik ile sağlanamayabilir. Bu durumda, klinik tablo iyi değerlendirilmeli, enfeksiyon kaynakları belirlenmeli, etken olabilecek mikroorganizmaların duyarlılıkları bilinmeli ve tedavi planlanmalıdır. Örneğin, santral venöz kateteri ve üretral kateteri olan, hastanede yatan ve bir hastada sepsis çoğunlukla üriner sisteme yada venöz katetere bağlı olarak gelişir. Hastane ortamında ortaya çıkan bu enfeksiyon ya multipl dirençli gram (-) basiller (santral veya üretral kateterden) yada derideki stafilokoklar ile oluşacaktır. Enfeksiyon etkeni belirlenene dek antibiyotik tedavisi bu iki grup etkeni de kapsamalıdır.

         Burada en sık karşılaşılan sorun, doktorun etken olma olasılığı zayıf olan mikroorganizmaları elimine edememesi ve "her şeyi kapsama" çabasıdır. Gereksiz ilaç kombinasyonları istenmeyen etkilerin artmasına yol açar.

         Ampirik antibiyotik tedavisi başlanması planlanıyorsa, kültürlerin yerini hiç bir şey alamaz. Tedavi, kültür ve duyarlılık sonuçlarına göre yeniden düzenlenmeli, mümkünse tek, en duyarlı, yan etkisi en az ve en ucuz antibiyotik seçilmelidir.

         Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisinin kaynağı bilinmeyen sepsis dışında en sık uygulama endikasyonu, febril nötropenik hastalardır. Ağır nötropenisi (<500/mm3) olan hastalarda ateş ortaya çıktıktan sonra antibiyotik tedavisi başlanması için kültür sonuçları beklenirse mortalite %50'ye dek yükselmektedir.

         2.Polimikrobiyal Enfeksiyonlar

         Polimikrobiyal enfeksiyonlar genellikle mukozal yüzeylere komşu dokularda sıklıkla aerob ve anaerob mikroorganizmalarla gelişir. Sinerjistik gangren, odontojenik baş ve boyun enfeksiyonları, aspirasyon pnomonisi, akciğer absesi, intraabdominal veya pelvik abseler, beyin absesi buna örnektir. Bu enfeksiyonların çoğunda tek bir antimikrobiyal ajan genellikle yeterlidir.

         Bazı polimikrobiyal enfeksiyonlarda enfeksiyonun en önemli komponenti anaerobik floradır ve bu mikroorganizmaların ortadan kaldırılması diğer etkenler dirençli olsa bile iyileşmeyi sağlar. Bu nedenle polimikrobiyal enfeksiyonlar için tek ya da kombine antibiyotik seçiminde klinisyen, etkenleri ve antibiyotiklerin etki spektrumunun yanı sıra, enfeksiyonun patogenezinde rol oynayan mikroorganizmaların relatif önemini de düşünmelidir.

         3.Sinerjizm

        Sinerjistik antibiyotik kombinasyonları, dirençli ya da relatif dirençli mikroorganizmalarla gelişen enfeksiyonların tedavisinde en sık başvurulan uygulamadır. Sinerjizmde başlıca üç mekanizma rol oynamaktadır.  

         a.Ortak metabolik yolun inhibisyonu:

         Ortak metabolik yolu birden fazla basamakta inhibisyonu ile sinerjizm sağlanan ve en sık kullanılan antibakteriyal ilaç kombinasyonu, trimethoprim-sulfamethoksazol'dur (TMP-SMX). Bu kombinasyonda sinerjizmin hangi yolla sağlandığı tam olarak ortaya konulmamakla birlikte, eldeki verilen DNA sentezi için gerekli folik asit metabolizmasının çeşitli basamaklarda inhibe  edildiğini göstermektedir. TMP dihidrofolat redüktazı inhibe eder, SMX ise p-aminobenzoik asit ile yarışarak 7,8-dihidropteroat oluşumunu engeller. Haemophilus influenzae, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Serratia, Escherichia coli'nin in vitro olarak, TMP-SMX kombinasyonuyla sinerjistik inhibe olduğu gösterilmiştir. Hayvan deneylerinde, Pneumocystis carinii pnömonisinde de TMP-SMX kombinasyonunun sinerjistik etkili olduğu gözlemlenmiştir.

         b.Metabolize eden enzimin inhibisyonu:

         Bakteriler, antibiyotiği parçalayan enzimlerle antimikrobiyal ajanların etkisine karşı koyar. Birçok gram (-) basil ve bazı Stafilococcus aureus suşları beta-laktam grubu antibiyotikleri (penisilinler, sefalosporinler gibi) parçalayan beta-laktamaz enzimi yapar. Beta-laktamazlar, farklı substrat duyarlılığı gösterir. Belirli bir beta-laktamazla hidrolize duyarlı bir beta-laktam antibiyotiğin aynı beta-laktamazı inhibe eden ikinci bir bileşikle kombinasyonu, mikroorganizmanın birinci antibiyotiğe duyarlı hale geçmesine neden olur. Oksasillin, dikloksasillin, sefoksitin ve aztreonam'ın in vitro böyle etkisi olduğu gösterilmiştir. Bazen, hidrolize duyarlı ikinci bir beta-laktam antibiyotik, kompetitif substrat görevini görür. Ancak, bu inhibitör etkinin nisbeten zayıf olması ve iki beta-laktam antibiyotik arasındaki karmaşık etkileşim nedeniyle klinikte bu tip bir kombinasyon uygulanmamaktadır.

         İntrinsik antibakteriyal etkisi olmayan yada çok az olan bazı bileşikler birçok betalaktamazı güçlü bir şekilde inhibe eder. Sulbaktam ve klavulanik asid, klinikte uygulama alanına giren beta-laktamaz inhibitörleridir. Ampisilin, amoksisilin, tikarsilin, sefaperazon ve diğer birçok beta-laktam veya klavulanik asid ile kombinasyonun beta-laktamaz yapan mikroorganizmalarda sinerjistik etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak, beta-laktamaz inhibitörlerinin plazmide bağlı beta-laktamazları inhibe ettiği ve kromozomal beta-laktamazlara etkisinin olmadığı bilinmelidir. Bu nedenle, dirençli Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter ve Proteus suşlarına bağlı enfeksiyonlarda bu kombinasyon etkili değildir.

         Bazı normal memeli enzimleri, beta-laktamazlar ile bazı antibiyotikleri parçalar. Buna en iyi örnek imipenemdir. İmipenem ilk keşfedildiğinde, renal bir enzim olan dihidropeptidaz-l ile hızla parçalanmış ve yeterli üriner ilaç düzeyi sağlanamamıştır. Bu renal enzimi inhibe eden cilastatin ile imipenemin kombine edilmesi bu sorunu ortadan kaldırmıştır.

         c. Farklı etki mekanizması:

         Vancomycin veya beta-laktam grubu antibiyotikler sinerjistik etki amacıyla aminoglikozidlerle en sık kombine edilen ilaçlardır.

         Aminoglikozidler, bakteri ribozomlarına bağlanarak protein sentezini inhibe eder ve böylelikle bakterisidal etki gösterir. Hedef ribozoma ulaşmak için, aminoglikozid bakteri duvarından geçmelidir. Enterokoklarda ortamda hücre duvarına etkili bir ajan (penicillin) bulunduğunda aminoglikozidlerin (streptomycin) hücre içine girişinin arttığı gösterilmiştir. Bu mekanizmanın beta-laktam ve aminoglikozid kombinasyonlarındaki sinerjiden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

         Beta-laktam ve aminoglikozid kombinasyonunda sinerji, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Enterobacter suşları ve diğer gram (-) basillerde gösterilmiştir. Mikroorganizmanın beta-laktam ve aminoglikozid antibiyotik duyarlılıklarına bakarak kombinasyonun sinerjistik olup olmayacağını belirlemek mümkün değildir; ama bakteri aminoglikozide dirençli ise sinerji olasılığı çok düşüktür.

         Klinik uygulamada beta-laktam ve aminoglikozid ile sinerjistik tedavinin ajana göre daha iyi sonuç verdiğini saptamak güçtür. Birçok çalışmada, enterokokkal endokardit, bazı viridans streptokokkal endokardit olguları ve gram (-) sepsiste sinerjistik kombinasyon tedavisi, etkenin Pseudomans aeruginosa olduğu ağır enfeksiyonlarda (örneğin sepsisde) ve nötropenik konakçıda tek antibiyotik tedavisine tercih edilmelidir. Üçüncü kuşak sefalosporinler ve kinolonlar, bazı klinik durumlarda kombinasyona eşdeğer olabilir.

         4.Direnç Gelişiminin Azaltılması

         Direnç gelişimini azaltmak amacıyla kombine antibiyotik tedavisinin yararı, sadece tüberküloz için kesinlik kazanmıştır. Ayrıca bazı çalışmalar, Staphylococcus aureus'a bağlı enfeksiyonların tedavisinde rifampicin'e hızlı direnç gelişiminin kombinasyon tedavisiyle engellenebildiğini, stafilokokkal kronik osteomyelit olgularında kinolon ve rifampicin kombinasyonununun kinolona direnç gelişimini azalttığını göstermiştir. Öte yandan, tek başına kullanılan beta-laktam antibiyotiğe hızla direnç geliştiren Pseudomonas aeruginosa'ya bağlı enfeksiyonlarda beta-laktam ve aminoglikozid kombinasyonunun direnç oluşumunu azalttığına dair veriler oldukça azdır.

         5.Toksisitenin Azaltılması

         Başka aminoglikozidler olmak üzere, bazı antibiyotiklerin toksisiteye neden olma olasılığı yüksektir. Kombinasyon tedavisiyle verilen ilaç dozunun, dolayısıyla toksisitenin azaltılması amacı, kriptokokkal menenjit dışındaki enfeksiyon hastalıklarında klinik verilerle desteklenmemiştir. Kriptokokkal menenjitte düşük doz amphotericin-B ve flucytosine kombinasyonu, tek başına yüksek doz amphotericin-B uygulaması kadar başarılı sonuçlar vermiş ve nefrotoksisitede azalma izlenmiştir. Ancak, flucytosine'ne bağlı kemik iliği supresyonu bu tedavide önemli bir sorun oluşturmaktadır.

         Antibiyotik Kombinasyonlarının İstenmeyen Etkileri

         Birden fazla antibiyotikle tedavi sırasında bazı önemli sorunlar ortaya çıkabilir.

• Antagonizm

• Bakterisid + Bakteriostatik

• Stabil güçlü beta-laktamaz indüktörü + labil zayıf indüktör

• İki beta-laktam kombinasyonu?

• Süperenfeksiyon

• Toksisite ve yan etkilerin artması

• Maliyetin artması

1.Antagonizma

         En sık rastlanan antagonistik kombinasyon, bakterisidal bir antibiyotikle bakteriostatik bir antibiyotiğin birlikte uygulanmasıdır. Hücre duvarına etkili olan antibiyotiklerin duyarlı bakterilerin çoğunu öldürebilmesi için bakterilerin aktif çoğalması gerekir. Choramphenicol veya tetracycline gibi bakteriostatik bir antibiyotik tedaviye eklenirse penicilin veya vancomycinin letal etkisi kaybolur. Bunun en güzel klinik örneği, penicilin ve chlortetracycline kombinasyonuyla tedavi edilen pnömokokkal menenjitli hastalarda mortalitenin tek başına penicilin uygulanan hastalara göre daha fazla olmasıdır.

         Antagonistik ilaç etkileşimi, yakın zamanlarda Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Enterobacter suşarında da gösterilmiştir. Beta-laktamaz yapımı için kromozomal genleri olan bu bakterilerde, sefoksitin ve imipenem antibiyotikle kombinasyonu, antagonist etki ile sonuçlanmaktadır. Sefoksitin ve imipenem, güçlü bir beta-laktamaz indüktörüdür. Örneğin, piperasilline duyarlı ve sefoksitinin indüklediği  beta-laktamaz yapımı sonucu piperasillin hızla parçalanır.

         Febril nötropenik hastalarda, aminoglikozidin potansiyel toksisitesi nedeniyle iki beta-laktam antibiyotiğin kombinasyonu gündeme gelmiştir. Ancak beta-laktamlar, betalaktamazlar ve bakterinin hücre duvarı arasındaki karmaşık etkileşimler nedeniyle böyle bir kombinasyonun yaygın olarak uygulanabilirliği tartışılmalıdır. Klinik çalışmalardan farklı sonuçlar elde edilmiştir.

         2.Dirençli Mikroorganizmalarla Kolonizasyon ve Süperenfeksiyon

       Geniş spektrumlu antibiyotik kombinasyonuyla doğal floranın ortadan kalkması ve mantarlar başta olmak üzere diğer dirençli mikroorganizmaların kolonizasyonu kaçınılmazdır. Bu durumda karşımıza çıkacak olan enfeksiyonun tedavisi çok daha güçtür. Hastane ortamında gelişen enfeksiyonların morbidite ve mortalitesinin yüksek oluşu da yaygın olarak geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımı sonucudur. Bu nedenle, antibiyotik tedavisi mümkün olduğu kadar dar spektrumlu olmalıdır. 

         3.Toksisite ve Yan Etkilerin Artması

         Hastanede antibiyotik tedavisi uygulanan hastaların %5'inde yan etki görülmektedir. Uygun olmayan antibiyotik kombinasyonları kullanıldığında, beklenen terapötik yarar sağlanamadığı gibi, istenmeyen etkilerin görülme sıklığı da artmaktadır. Öte yandan, kombine  antibiyotik tedavisi altında böyle bir yan etki ortaya çıktığında bunu belirli bir antibiyotiğe bağlamak zordur; bu nedenle genellikle tedavinin kesilerek sorumlu ilacın aranması yoluna gidilir. Bu, hem zaman kaybettirir, hem pahalıdır, hem de hastanın etkili bir ajanla tedavisini geciktirir. 

         4.Maliyetin Artması

         Kombinasyon antibiyotik tedavisinde maliyetin artması sadece ilaç fiyatlarından kaynaklanmamaktadır. Vancomycin ve aminoglikozid verildiğinde potansiyel nefrotoksisite nedeniyle renal fonksiyonun ve serum antibiyotik düzeylerinin sık monitorizasyonu gerekir. Öte yandan, böbrek yetmezliğinde gelişen toksisitenin ortadan kaldırılmasına yönelik dializ gibi girişimler, istenmeyen etki nedeniyle tüm antibiyotiklerin kesilmesi ve sonuçta hastanın tedavi süresinin, dolayısıyla hastanede yatış süresinin uzaması maliyeti arttırabilecek diğer etkenlerdir. 

         Sonuç olarak, birden fazla antibiyotikle tedavi endikasyonları oldukça sınırlıdır. Antibiyotik kombinasyonu ile tedavi planlanırken, ilaç-ilaç ve ilaç-konakçı etkileşimi göz önünde tutulmalı, böyle bir tedavinin potansiyel yarar ve zararları iyi tartılmalıdır.